Nasze magazyny
Standardowa teoria chorób serca głosi, iż jedną z głównych ich przyczyn jest odkładanie się w tętnicach "złego" cholesterolu LDL (lipoproteiny niskiej gęstości). Jego poziom można obniżyć poprzez zmniejszenie spożycia tłuszczów trans lub stosowanie statyn, należących do leków napędzających największe zyski na rynku farmaceutycznym.
Z teorii tej wynika, że gdyby udało się bardzo znacząco obniżyć poziom cholesterolu, gwałtownie spadłby też odsetek zgonów z powodu chorób serca - ale tak się nie dzieje. Udowodniły to badania nad nowym typem czynników obniżających poziom cholesterolu, które noszą mało dźwięczną nazwę "inhibitory PCSK9". Światowe media, jak również niektórzy badacze, przewidują, iż nowy produkt jest zapowiedzią "ery poststatynowej".
Coś wisi w powietrzu
Dr Malcolm Kendrick uważa, że większy związek z chorobami serca ma ołów z zanieczyszczeń powietrza (szczególnie z papierosów, spalin samochodowych i emisji zakładów przemysłowych), gdyż obniża on wytwarzanie tlenku azotu w organizmie. Ten ostatni jest związkiem regulującym ciśnienie krwi i zmniejszającym stany zapalne.
Liczba przypadków choroby serca w krajach rozwiniętych spada systematycznie od lat 60., co, zdaniem Kendricka, wynika z rzadszego dziś palenia, wprowadzenia benzyny bezołowiowej, a także z większej świadomości dotyczącej zanieczyszczeń powietrza.
Niedawno nastąpił jednak ponowny wzrost odsetka tych chorób w krajach rozwijających się - takich jak Chiny i Indie - gdzie w miarę postępującej industrializacji zwiększa się liczba posiadaczy samochodów.
Teorię tę potwierdzają liczne badania. W największym z nich naukowcy przeanalizowali jakość powietrza w 272 chińskich miastach. Przeciętny poziom zanieczyszczeń okazał się być pięciokrotnie wyższy od poziomów bezpieczeństwa ustalonych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), co oznacza 1,35 razy wyższe prawdopodobieństwo chorób serca, blisko dwukrotnie większe ryzyko nadciśnienia i 1,5 razy większe zagrożenie chorobą wieńcową1.
Podobne badanie, przeprowadzone w chińskim mieście Guangzhou (Kanton), wykazało, że wraz ze wzrostem zanieczyszczenia powietrza ryzyko udaru może nawet się podwoić2. Teorię dr Kendricka potwierdziło jeszcze inne badanie, w którym odnotowano większy odsetek przypadków niedokrwiennej niewydolności serca u szczurów laboratoryjnych narażonych na wpływ zanieczyszczeń powietrza3.
Problem ten nie ogranicza się do krajów rozwijających się. Osoby mieszkające w pobliżu ruchliwych dróg również są bardziej narażone na choroby serca. Badanie prowadzone w społeczności blisko 5 tys. Afroamerykanów wykazało, że ryzyko tych schorzeń było tym większe, im bliżej głównej drogi mieszkali jego uczestnicy4.
Inhibitory PCSK9 obniżają cholesterol do poziomu jakiego nigdy wcześniej nie uzyskiwano przy pomocy statyn, co przenosi medycynę na obszary dotychczas niezbadane klinicznie. Poziom cholesterolu LDL spada o połowę, a eksperci przewidują, że wkrótce będziemy też świadkami odpowiednio dużego spadku statystyk zawałów serca i choroby sercowo-naczyniowej, światowego zabójcy numer jeden.
Jednak już pierwsze duże badanie PCSK9, znane jako FOURIER, ujawniło, że pomimo tak gwałtownego obniżenia poziomów LDL liczba zgonów w grupie przyjmującej ten lek jest zbliżona do tej w grupie otrzymującej placebo, przy którym spadek cholesterolu nie występuje.
Ignorując fakt, iż nowy lek nie ratuje życia, obserwatorzy branżowi dostrzegają tylko 2 przeszkody, które mogłyby spowolnić jego marsz ku popularności. Po pierwsze, w odróżnieniu od statyn, które mają postać łatwych do połknięcia tabletek, inhibitory PCSK9 muszą być wstrzykiwane 1-2 razy w miesiącu. Drugą ich wadą jest koszt leczenia: w Anglii zaledwie 2 wstrzyknięcia po 140 mg, a więc dawka wystarczająca na jeden miesiąc, kosztują blisko 9 tys. funtów (ponad 42 tys. zł!).
Brytyjskie wątpliwości
Pierwszym inhibitorem PCSK9, jaki został dopuszczony do obrotu, był produkt o nazwie Repatha (ewolokumab) amerykańskiego giganta farmaceutycznego Amgen. Uzyskał on licencję handlową w ponad 40 krajach.
Wprawdzie Unia Europejska w 2015 r. dopuściła go do obrotu we wszystkich państwach członkowskich, jednak brytyjski Narodowy Instytut Zdrowia i Standardów Opieki (NICE) był jednym z pierwszych, którzy dostrzegli brak dobrych badań klinicznych potwierdzających, że lek w istocie ratuje ludzkie życie. Instytut ugiął się jednak w ubiegłym roku, po intensywnych naciskach lobbingowych. Warto zauważyć, że działania te podejmowały głównie organizacje pacjentów, zupełnie przypadkowo otrzymujące finansowanie z Amgenu i innych firm farmaceutycznych.
Już od kilku lat wiadomo było, że ewolokumab może redukować stężenie cholesterolu LDL nawet o 60%, a nowe badanie - które wzbudziło gorączkę mediów - potwierdziło, iż lek ten istotnie obniża poziom LDL o taką wartość, a także zmniejsza ryzyko ataku serca i udaru oraz potrzebę rewaskularyzacji (angioplastyki lub wszczepienia by-passów dla udrożnienia "zablokowanych" tętnic) o ok. 15%5.
Lek kontra placebo
Do badania zrekrutowano 27 564 osoby z chorobą serca i LDL na poziomie co najmniej 70 mg/dl. Wszyscy uczestnicy przyjmowali już statyny, a niektórzy także inne leki nasercowe, takie jak beta-blokery. Połowie z nich podawano ewolokumab, a reszta otrzymywała placebo. W ciągu 2 lat trwania eksperymentu średni poziom cholesterolu LDL spadł dramatycznie do zaledwie 30 mg/dl, podczas gdy 1 344 osoby przyjmujące ewolokumab zmarły, doznały ataku serca lub udaru, albo też wymagały rewaskularyzacji, w porównaniu do 1 563 osób w grupie otrzymującej placebo.
Kopiąc głębiej, przekonamy się, że liczba zgonów w obu grupach była podobna: 251 w przyjmującej lek i 240 w grupie placebo. Całkowita śmiertelność z dowolnych przyczyn wyniosła 444 w grupie Repatha i 426 w grupie placebo. Nie przeszkodziło to prof. Peterowi Severowi z Imperial College London (jednemu z badaczy) w entuzjastycznej ocenie: "Poziom cholesterolu spadał w dół i w dół, i w dół, aż osiągnął wartości niższe niż kiedykolwiek wcześniej widziano w praktyce medycznej".
Jak to możliwe, że PCSK9 obniża "zły" cholesterol LDL do niespotykanych wcześniej poziomów, a mimo to nie ratuje życia? Odpowiedź jest prosta, jak twierdzi sceptycznie nastawiony do sprawy cholesterolu dr Malcolm Kendrick: cholesterol LDL nie ma żadnego związku z chorobami serca. Podejrzewa on, że dużo większe znaczenie mogą mieć zanieczyszczenia powietrza pochodzące z samochodów, papierosów i zakładów przemysłowych (patrz ramka pt. "Coś wisi w powietrzu").
Więcej śmieci
Dr Michel de Lorgeril, kardiolog z francuskiego rządowego Narodowego Centrum Badań Naukowych (CNRS), odrzucił badanie FOURIER jako "śmieciową naukę". Poza faktem, iż najwyraźniej nikt nie zauważył, że więcej uczestników zmarło, przyjmując PCSK9 niż placebo, zaniepokoiło go również przerwanie badania już po 2 latach, chociaż zgodnie z projektem miało ono trwać 4.
W listopadzie ubiegłego roku koncern Pfizer nagle przerwał badania nad własnym inhibitorem PCSK9 o nazwie bococizumab, chociaż do testów zrekrutowano ponad 27 tys. osób. Wcześniej Pfizer przeprowadził już 6 badań klinicznych tego leku, lecz zauważono w nich, że zdolność bococizumabu do obniżania poziomu cholesterolu LDL za każdym razem zmniejszała się, podczas gdy reakcje pacjentów na wstrzyknięcia stawały się coraz gorsze.
Dla kogo nowy lek?
Inhibitory PCSK9 blokują białko - konwertazę proproteinową subtylizyny/keksyny typu 9 - które uniemożliwia komórkom wątroby zapobieganie degradacji cholesterolu LDL. Nie jest to lek dla każdego, kto ma wysoki cholesterol, a tylko dla osób o genetycznych skłonnościach do produkowania nadmiernych ilości tego białka. Lekarzy poinstruowano w szczególności, by przepisywali lek tylko pacjentom z rodzinną hipercholesterolemią (FH) - schorzeniem genetycznym, którego skutkiem jest wysoki poziom cholesterolu - lub też osobom, które nie tolerują statyn albo na które statyny nie działają.
Inhibitory PCSK9 stanowią część większej rodziny leków zwanych przeciwciałami monoklonalnymi (mAb). Środki te podawane są w postaci wstrzyknięć 1-2 razy w miesiącu.
Jak się okazało, u blisko połowy z 4 300 uczestników wcześniejszych badań rozwinęły się przeciwciała, których działanie osłabiało skuteczność leku, co zostało ujawnione w ostatnim badaniu6. Tym niemniej, koncern Sanofi twierdzi, że oferowany przez niego inhibitor PCSK9 o nazwie Praluent (alirokumab) jest jak dotąd dobrze tolerowany. Lek ten dopuszczono do obrotu w Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych7.
Podbudowany reakcją na nowe badanie koncern Amgen wspomina już o możliwości poszerzenia obszaru stosowania leku. Marc Sabatine z Brigham and Women's Hospital w Bostonie, główny badacz programu FOURIER, uważa, że być może nadeszła już pora, by zainteresować się osobami, które nie chorują na serce, ale wytwarzają zbyt dużo białek PCSK9. Inną grupą pacjentów mogliby stać się diabetycy, a także pacjenci z chorobami serca, którzy przyjmują już statyny, ale chcieliby jeszcze bardziej obniżyć poziom cholesterolu LDL.
Podobne sygnały wysyła zarząd Amgenu w kierunku brytyjskiej NHS (Narodowej Służby Zdrowia). Wprawdzie Instytut NICE odwołał swój zakaz, zezwolił jednak na stosowanie Repathy wyłącznie u chorych na hipercholesterolemię rodzinną (FH), genetycznie predysponowanych do wytwarzania nadmiernych ilości cholesterolu. Dyrektor medyczny firmy Amgen Tony Patrikios uważa, że NHS powinien także uwzględnić pacjentów, którzy nie reagują na statyny.
Jak na razie wygląda na to, że tylko media - i eksperci programu FOURIER - ekscytują się lekiem Repatha. Tuż po ogłoszeniu rezultatów badania dramatycznie spadły ceny akcji Amgenu na Wall Street, gdy zarząd firmy ujawnił, że amerykańscy ubezpieczyciele zdrowotni odmawiają refundowania tego leku. Blisko 80% wniosków o użycie leku zostało odrzuconych przez towarzystwa ubezpieczeniowe i nawet po odwołaniach odsetek ten wynosi aż 52%.
Nikt nie wie dokładnie, dlaczego Amgen przedterminowo zakończył badanie FOURIER. Dr de Lorgeril poprosił o wszelkie dane motywujące tę decyzję, ale jest mało prawdopodobne, by kiedykolwiek je ujrzał. Bez nich nie poznamy odpowiedzi na zasadnicze pytanie: czy badacze z Amgenu również zaczęli dostrzegać podobne zmniejszenie zysków, jak Pfizer w przypadku swego zaniechanego inhibitora PCSK9, i dlatego wcześniej przerwali eksperyment?
Możliwe, że na narodziny ery poststatynowej będziemy musieli jeszcze trochę poczekać.
Bryan Hubbard
Bibliografia
- Am J Respir Crit Care Med, 2017; doi: 10.1164/rccm.201609-1862OC
- J Expo Sci Environ Epidemiol, 2016; doi: 10.1038/jes.2016.63
- Sci Rep, 2017; 7: 39715
- Environ Health, 2017; 16: 21
- N Engl J Med, 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1615664
- N Engl J Med, 2017; doi: 10156/NEJMoa1614062
- N Engl J Med, 2017; doi: 10156/c1616623
