Czerniak: słońce czy genetyka?

Ten nowotwór naprawdę potrafi się przyczaić. Nawet jeśli regularnie obserwujesz swoje znamiona na skórze, możesz paść jego ofiarą, ponieważ rozwija się również w oku i błonach śluzowych.

20 lipiec 2018 Artykuł na: 23-28 minut
skóra czerniak rak opalanie
Zdrowe zakupy

Czerniak złośliwy (melanoma) słusznie cieszy się złą sławą. Choć to nowotwór relatywnie rzadki - zaledwie 7% przypadków raka skóry i 1% spośród wszystkich złośliwych zmian - cechuje się kiepskimi rokowaniami i tendencją do przerzutów. Niestety diagnostyka i leczenie pozostawiają wiele do życzenia, co w praktyce oznacza, że sporo przypadków wciąż rozpoznaje się w zaawansowanych stadiach - na tyle późno, że chorym pozostaje ledwie kilka czy kilkanaście miesięcy życia. Co gorsza, nawet świadomość zagrożenia czerniakiem skóry i systematyczna profilaktyka oparzeń słonecznych nie przechylają szali na naszą stronę. Rak może bowiem rozwinąć się wszędzie tam, gdzie znajdują się melanocyty - komórki pigmentowe wytwarzające melaninę - a więc w oku, pod paznokciem czy w błonach śluzowych (przewodu pokarmowego, układu moczowego lub oddechowego).

W kręgu chorób

Nie tylko wcześniejsze występowanie raka skóry (czerniaka, podstawnokomórkowego lub kolczystokomórkowego) zwiększa ryzyko zachorowania. Również pacjenci ze zdiagnozowanymi chłoniakami nieziarniczymi (zwłaszcza przewlekłą białaczką limfatyczną) muszą liczyć się z takim prawdopodobieństwem.

Co ciekawe, ryzyko rozwoju czerniaka jest istotnie większe wśród osób otrzymujących chemioterapię zawierającą w swoim schemacie fludarabinę lub jej połączenie z rytuksymabem, a także wiąże się z wcześniejszą obecnością chorób autoimmunologicznych aktywujących komórki T1.

Również pacjenci z łuszczycą są bardziej narażeni na rozwój czerniaka, co stwierdzono na podstawie danych 10 947 osób z tą dermatozą, z których u 64 rozpoznano go później2.

Jeszcze ciekawsze zależności odkryto między czerniakiem a chorobą Parkinsona. W jednym z dużych badań, którego wyniki zostały opublikowane w ubiegłym roku, zidentyfikowano ponad 1,5 tys. przypadków współwystępowania tych schorzeń. Okazało się, że osoby cierpiące na parkinsona są czterokrotnie bardziej narażone na czerniaka, a u chorych z czerniakiem występowało 4 razy większe ryzyko rozwoju choroby Parkinsona.

Co więcej, analiza wykazała zwiększone 35-letnie skumulowane jej ryzyko u pacjentów z rakiem (11,8%) w porównaniu z grupą kontrolną (2,6%). Przyczyny tych zależności nie do końca są jasne, ale mogą obejmować nieprawidłowości na poziomie genetycznym, środowiskowym lub odpornościowym3.

Bibliografia

  1. J Clin Oncol 2015; 33 (28): 3096-3104
  2. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30 (1): 83-85
  3. Mayo Clin Proc 2017; 92 (7): 1070-1079

Na przykładzie tego nowotworu złośliwego skóry łatwo zrozumieć, jak względne mogą być liczby. Z jednej strony w Polsce czerniaki występują dość rzadko (standaryzowany współczynnik zachorowalności wynosi ok. 4,9/100 tys., co odpowiada w ostatnich latach ok. 3,1 tys. zachorowaniom rocznie). Jednak z drugiej strony charakteryzują się największą dynamiką wzrostu liczby zachorowań. W latach 1980-2010 zwiększyła się ona w naszym kraju niemal 3-krotnie1.

Naukowcy przewidują niestety, że ta tendencja nie ulegnie zmianie i z czasem będzie tylko gorzej. A jest się czego bać, bo czerniak to naprawdę podstępny wróg i choć coraz lepiej rozumiemy mechanizm jego rozwoju, tak naprawdę wciąż nie potrafimy go pokonać.

Jak powstaje czerniak?

Na pewno wiadomo, że ten rodzaj nowotworu powstaje w wyniku złośliwej transformacji (karcynogenezy) komórek pigmentowych. Nie ma też wątpliwości, że procesowi temu sprzyjają przede wszystkim intensywne działanie promieniowania ultrafioletowego (słonecznego lub sztucznego, np. w solariach; a zwłaszcza oparzenia słoneczne w dzieciństwie i wieku młodzieńczym), niska zawartość barwnika w skórze (jasna cera, piegi), obecność zmian barwnikowych na skórze oraz czynniki genetyczne2.

Duże znaczenie ma też historia nowotworu: nie tylko jego przypadki wśród członków rodziny, ale i wcześniejsze występowanie u samego chorego czerniaka (co zwiększa ryzyko 8-10 razy) lub innego nowotworu złośliwego skóry, w tym raka podstawnokomórkowego lub kolczystokomórkowego3. To zresztą nie koniec listy (patrz ramka pt. "W kręgu chorób").

Wszystkie te dość dobrze poznane czynniki ryzyka nie dają jednak odpowiedzi na pytanie o mechanizm rozwoju czerniaka. Innymi słowy: co takiego dzieje się w melanocytach, że zmieniają się w komórki rakowe?

Amerykańscy naukowcy wierzą, że odkryli proces biochemiczny, którego skutkiem jest przekształcenie zdrowych komórek skóry w nowotworowe. Przekonują, że w rozwój czerniaka zaangażowane są mechanizmy immunologiczne, w wyniku których organizm zamiast zwalczać chorobę, pomaga w jej w rozwoju. Przyczyną tych zaburzeń ma być białko nazywane RXR (retinoid-X-receptor). Jeżeli jest ono obecne we właściwej ilości, wspomaga działanie układu odpornościowego wobec tkanek skóry - zwłaszcza melanocytów. Kiedy DNA tych komórek ulegnie uszkodzeniu, RXR umożliwia ich usunięcie z organizmu.

Jeżeli jednak ekspresja tego białka jest zbyt niska, mechanizmy immunologiczne zostaną zahamowane, a uszkodzone melanocyty będą zalegać w organizmie, z czasem przekształcając się w czerniaka4. Być może zatem testy określające poziom ekspresji RXR będą w przyszłości skutecznym sposobem identyfikowania osób zagrożonych rozwojem czerniaka.

Gen czerniaka

Entuzjazm może jednak być przedwczesny, ponieważ mechanizmy biochemiczne zachodzące w melanocytach wydają się bardziej złożone, co pokazują kolejne badania. Przedmiotem zainteresowań naukowców jest m.in. przekaźnictwo związane ze znajdującym się na tych komórkach receptorem genu MC1R, który jest zaangażowany w ochronę skóry przed skutkami promieniowania ultrafioletowego. To MC1R ma być aktywowany po ekspozycji na słońce, wpływać na ilość produkowanej melaniny i naprawę uszkodzeń DNA w melanocytach

Defekty tego receptora zmniejszają zatem zdolność obrony przed skutkami narażenia na UV, a obserwuje się je zwłaszcza u osób z jasną cerą i tendencją do oparzeń, co może wyjaśniać ich większe narażenie na czerniaka5. Co ciekawe, to występująca u 1-2% populacji mutacja w MC1R odpowiada za rudy kolor włosów, który również sprzyja zachorowaniu6. Z drugiej strony w ok. 10% przypadków rodzinnego występowania czerniaka największą rolę odgrywają geny CDKN2A (p16) oraz CDK4. I wreszcie prawie 50-60% chorych na uogólnionego czerniaka wykazuje mutację genu BRAF, która prowadzi do niekontrolowanego podziału komórek nowotworowych (zarówno ograniczenia ich apoptozy, jak i nasilenia potencjału replikacyjnego oraz zdolności naciekania tkanek i tworzenia przerzutów)7.

Czerniak i znamiona

Podczas gdy naukowcy stopniowo odkrywają kolejne biochemiczne sekrety czerniaka, przeciętnego obywatela zdecydowanie bardziej interesują aspekty praktyczne - przede wszystkim objawy, na które powinien zwrócić uwagę, by możliwie jak najszybciej zdiagnozować raka. I tutaj również praktyka okazuje się trudniejsza od teorii.

Powszechnie uznaną metodą profilaktyki jest w tym przypadku regularne obserwowanie wszelkich wykwitów na skórze - duża ilość znamion barwnikowych (melanocytowych), znamiona dysplastyczne oraz duże (>20 cm średnicy) znamiona wrodzone (tzw. kąpielowe) należą bowiem do najważniejszych czynników ryzyka. Choć większość z nich jest łagodna i niegroźna, mogą ulec zezłośliwieniu. Naukowcy pokusili się nawet o liczbowe określenie tej zależności.

Prawdopodobieństwo czerniaka ma rosnąć o 2-4% z każdym kolejnym znamieniem, a skrupulatna analiza skóry prawie 3,7 tys. bliźniaczek rasy kaukaskiej wykazała, że ich ilość na prawym ramieniu jest czynnikiem pozwalającym oszacować ogólną liczbę - jeśli wynosi co najmniej 11, na całym ciele może być ich ponad 100, co istotnie zwiększa ryzyko czerniaka8.

Istotna jest jednak nie tylko liczba podejrzanych zmian, ale i ich wygląd. Nowotwory najczęściej rozwijają się bowiem z tzw. znamion atypowych, których cechy określane są za pomocą kryteriów ABCDE (od angielskich słów: asymemetry - asymetryczne; borders - nieregularne, czyli nierówne, zamazane lub ząbkowane brzegi; color - barwa ciemniejsza od pozostałych lub niejednolita, z odcieniami czerni, brązu, czerwieni, szarości lub błękitu; diameter - rozmiar powyżej 5 mm; evolution - ewolucja zmiany, czyli np. unoszenie się ponad skórę).

Problem jednak w tym, że standardowa metoda ABCDE nie zawsze się sprawdza. W zasadzie pozwala na właściwe zakwalifikowanie jedynie połowy czerniaków, z pominięciem tych wczesnych (mniejszych niż 5 mm), guzkowych (które nie są nieregularne), bezbarwnikowych oraz tych w obrębie skóry owłosionej głowy9. Innymi słowy, ta klasyfikacja w praktyce pozwala wykryć jedynie zaawansowane nowotwory!

Profilaktyka czerniaka

Co zatem zrobić, aby nie przeoczyć melanomy? Podstawą są regularne badania skóry u dermatologa, wykonywane w dobrym oświetleniu oraz z uwzględnieniem okolic trudno dostępnych (głowa, stopy, przestrzenie międzypalcowe, okolice narządów płciowych i odbytu). To istotny element profilaktyki, o której więcej piszemy w tekście pt. "Uprzedzić ruchy wroga".

Najbardziej zalecanym badaniem jest dermoskopia. Wykorzystywane w tej metodzie dermatoskopy umożliwiają obejrzenie naskórka i skóry właściwej w 10-krotnym powiększeniu (a wideodermatoksopy - nawet w 100-krotnym). Pozwala to osiągnąć czułość na poziomie 81,3% i swoistość aż w 94,6%, co w efekcie umożliwia wykrycie wczesnego czerniaka10.

Wszystkie zmiany odróżniające się od pozostałych oraz budzące wątpliwość są kwalifikowane do usunięcia, czyli tzw. biopsji wycinającej, a następnie zostają poddane mikroskopowemu badaniu histopatologicznemu. Od jego wyniku zależy dalsze postępowanie/

Oko w oko z czerniakiem

I jeszcze jedna, być może największa pułapka. Wbrew powszechnemu przekonaniu czerniak to nie tylko nowotwór skóry. Może rozwinąć się w każdej części ciała, w której obecne są melanocyty.

Najczęstszą pozaskórną lokalizacją melanomy jest oko. I tutaj również liczby okazują się względne: choć czerniak gałki ocznej stanowi tylko 3,7% wszystkich przypadków, to ma duży potencjał do przerzutów, jest przyczyną 13% zgonów z powodu melanomy, a do tego stanowi 70% wszystkich nowotworów gałki ocznej u białych dorosłych ludzi11. Najczęściej dotyczy naczyniówki oka. Głównymi objawami w tej lokalizacji są zaburzenia i ubytki pola widzenia, pojawiają się również błyski (fotopsje), podrażnienie i ból oka.

Zwykle nowotwór ma kopulasty lub grzybiasty kształt i przyjmuje kolor od ciemnobrązowego do postaci bezbarwnikowej. Guz może też powodować odwarstwienie siatkówki.

Głównym czynnikiem ryzyka nowotworu w obrębie naczyniówki są znamiona barwnikowe i niebiesko-szare znamię Ota w naczyniówce. Wykazano także związek między jasnym kolorem tęczówki, jasną karnacją skóry i skłonnością do powstawania opalenizny a jego ryzykiem12. I choć naturalne promieniowanie UV wydaje się kluczowym problemem, badania w tym zakresie są niejednoznaczne. W niektórych z nich ekspozycję na promieniowanie UV określono jako niezależny czynnik ryzyka czerniaka naczyniówki i ciała rzęskowego, ale nie znaleziono dowodów na związek między nim a czerniakiem spojówki i tęczówki.

Bibliografia

  1. P. Rutkowski (red.). Złośliwe nowotwory skóry. Gdańsk: Via Medica, 2014; J. Didkowska, U. Wojciechowska, W. Tarkowski i wsp. Warszawa: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2012 roku, Centrum Onkologii - Instytut, 2014.
  2. The Ochsner Journal 2010; 10 (2): 56-65
  3. Semin Cutan Med Surg 2010; 29 (4): 204-9
  4. PLoS Genet. 2014; 10(5): e1004321
  5. Molecular Cell 2014; 54 (6): 999
  6. Mol Cell. 2013; 51 (4): 409-22
  7. J Transl Med 2012; 10: 85; Int J Nanomedicine 2015; 10: 3131-46
  8. Br J Dermatol 2016; 174 (2): 312-8
  9. J Oncol 2015; 65 (6): 501-516
  10. Journal of the European Academy of Dermatology 2004; 18 (6): 665-9
  11. Cancer 2005; 103 (5): 1000-7; J Epidemiol Community Health 2001; 55 (5): 338-9
  12. Arch Ophthalmol 2006; 124 (1): 54-60
  13. Int J Cancer 2002; 101 (2): 175-82; Ophthalmology 2005; 112 (9): 1599-607; Cancer Res 2000; 60 (14): 3757-60; Int J Clin Exp Pathol 2013; 6 (7): 1230-44
  14. Ophthalmology 2003; 110 (11): 2223-34
  15. J Dermatol Case Rep 2014; 8 (3): 60-6
  16. Int J Clin Exp Pathol 2012; 5 (8): 739-53
  17. Am Fam Physician 2001; 63 (7): 1359-68
  18. Med Rodz 2006; 2: 45-53
  19. Br J Dermatol 2002; 204: 259-261; Dermatol 2002; 204: 259-261
  20. Int J Dermatol 2015; 54 (9): 1023-9

Jedna z metaanaliz nie potwierdziła takiej zależności w żadnym przypadku raka gałki ocznej, ale autorzy innego eksperymentu przekonują, że nowotwór ten nie pojawia się równomiernie w kuli, jaką tworzy naczyniówka, a jego rozkład odpowiada najbardziej naświetlonym jej regionom w okolicy plamki żółtej, malejąc wraz z oddalaniem się od niej13.

Mimo tych wątpliwości noszenie okularów przeciwsłonecznych to wciąż standard profilaktyki - zwłaszcza że podstawową metodą leczenia w przypadku zaawansowanej choroby powodującej ślepotę zajętego oka jest enukleacja, czyli operacja polegająca na usunięciu gałki ocznej. Nie ma ona jednak przewagi nad brachyterapią, czyli radioterapeutyczną techniką leczenia, polegającą na bezpośrednim napromienianiu zmian chorobowych przez umieszczenie źródła promieniowania w guzie lub jego sąsiedztwie14.

Niewidoczny czerniak

Trzecią co do częstości lokalizacją są błony śluzowe. Wówczas nowotwór pojawia się w obrębie jamy ustnej (ponad połowa przypadków), przewodu pokarmowego (w szczególności odbytnicy) lub układu moczowo-płciowego.

Taki czerniak dość długo nie daje objawów. Później wygląda jak płaska zmiana o charakterze plamki lub jest nieznacznie uniesiony. Ma przy tym nieregularne zabarwienie: może przybierać kolor brązowy i czarny, białoszary, fioletowy i czerwony, a nawet być bezbarwny15. Na późniejszym etapie czerniak błon śluzowych unosi się, a w efekcie pojawiają się obrzęk, owrzodzenie, krwawienie i ból. Objawy te nie są jednak charakterystyczne, co znacznie opóźnia diagnostykę. Nic dziwnego, że nawet w 25% w momencie rozpoznania stwierdza się przerzuty do węzłów chłonnych, a rokowania są jeszcze gorsze niż w przypadku raka skóry: wskaźnik 5-letniego przeżycia wynosi zaledwie 25%16.

Co istotne, ze względu na lokalizację (miejsca nieeksponowane na promienie słoneczne) w tym przypadku trudno mówić o UV jako przyczynie rozwoju nowotworu. Tak naprawdę nie wiemy dziś, co mu sprzyja - zwłaszcza że pojawia się też np. w żołądku czy jelicie cienkim, które są pozbawione melanocytów.

Czerniak na skórze

Jak widać, czerniak lubi wędrować po ludzkim ciele. Nawet w swojej podstawowej, skórnej postaci bywa nieprzewidywalny. W jej obrębie wyróżnia się bowiem kilka podtypów, z których największe znaczenie kliniczne mają czerniak szerzący się powierzchownie, guzkowy, z plamy soczewicowatej oraz podpaznokciowy.

To ten pierwszy jest najczęstszy - stanowi ok. 70% wszystkich przypadków tego nowotworu17. Charakteryzuje się promienistym i powierzchownym rozprzestrzenianiem się guza początkowo w naskórku, później w warstwie brodawkowej i siateczkowej skóry właściwej. Może pojawiać się w dowolnej lokalizacji, szczególnie w miejscach wystawionych na intensywną, przerywaną ekspozycję na promieniowanie ultrafioletowe (u kobiet zwykle są to kończyny, a u mężczyzn - tułów).

Stosunkowo łatwo zauważyć również czerniaka guzkowego - to widoczna, czarna lub niebieska zmiana na skórze, która po prostu przybiera nieco inny kształt (rośnie pionowo, jest zatem bardziej wypukła). Pojawia się zwykle u osób starszych, w różnych miejscach, rośnie szybko, jest symetryczna. Z kolei czerniak z plamy soczewicowatej w przeciwieństwie do pozostałych form wiąże się ze skumulowanym, przewlekłym, przekraczającym 20 lat narażeniem na promieniowanie ultrafioletowe (co bardziej przypomina nieczerniakowe nowotwory skóry), występuje na skórze uszkodzonej przez słońce, a często jest poprzedzony wieloletnim występowaniem plamy soczewicowatej. Zwykle występuje w obrębie głowy i szyi18.

Czerniak pod paznokciem

I wreszcie czerniak akralny, występujący na dłoniach, stopach i pod paznokciami, choć w populacji kaukaskiej stanowi marginalny odsetek przypadków, jest ciekawy z kilku powodów. Po pierwsze, jego przyczyny owiane są tajemnicą. Nie wykazano, by znaczenie miały czynniki genetyczne, a rola promieniowania słonecznego wydaje się ograniczona - zwłaszcza w przypadku czerniaka aparatu paznokciowego, ponieważ płytka pełni tu funkcję protekcyjną. W wielu przypadkach (do 80%, okazuje się, że chorzy mieli wcześniej do czynienia z urazem palca. Co więcej, rak częściej rozwija się w obrębie kciuka i palucha - najbardziej narażonych na obrażenia. Taka zależność nie do końca jest jasna, ale być może ma związek z czynnikiem wzrostu fibroblastów, którego ekspresję wykazano zarówno w gojących się ranach, jak i czerniakach19.

Po drugie, zdaniem włoskich badaczy właśnie rak rozwijający się w obrębie stopy może być najbardziej agresywną formą, a nawet niezależnym czynnikiem negatywnego rokowania - przynajmniej w porównaniu do nowotworu zlokalizowanego na nogach20.

Artykuł ukazał się w magazynie "O Czym Lekarze Ci Nie Powiedzą" w numerze czerwiec 2018 pt. "Podstępny czerniak"
Więcej w dziale: Nowotwory
Wczytaj więcej
Artykuł należy do raportu
Słońce - jasne i ciemne strony
Zobacz cały raport
Nasze magazyny