Czy nadmierna higiena może nam zaszkodzić? Toczeń rumieniowaty układowy

Toczeń rumieniowaty układowy - objawy i przyczyny

Tej autoimmunologicznej chorobie tkanki łącznej często towarzyszą charakterystyczne rumieniowe zmiany skórne. Jednak pod powierzchnią niejednokrotnie toczy ona również stawy, nerki, płuca, serce oraz inne narządy lub nawet całe ich układy.

Istnieją teorie, że łacińska nazwa choroby (lupus erythematosus) swój początek wzięła od charakterystycznych zmian na skórze twarzy, które układają się podobnie jak wybarwienie sierści na pysku wilka, albo też od szpecących blizn pozostałych po zejściu zmian skórnych, przywodzących na myśl ugryzienia tego drapieżnika.

Jakby nie było, wilk (po łacinie lupus) pozostanie już na zawsze z nią związany, przypominając o groźnym charakterze tego schorzenia. Objawy pojawiają się najczęściej na skórze, w stawach oraz nerkach.

Toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus, SLE) ma bardzo zróżnicowany przebieg – może być zarówno łagodny, jak i ciężki (wręcz zagrażający życiu). Choroba charakteryzuje się często nagłymi i ciężkimi nawrotami.

Toczeń preferuje kraje rozwinięte – dane z kilku regionów USA pokazują, że zapadalność na SLE wzrosła co najmniej trzykrotnie w drugiej połowie XX w. Podobne zwiększenie liczby przypadków zaobserwowano w badaniu analizującym częstość choroby w Danii.

Pomimo lat badań etiologia SLE nadal jest niejasna. Wiemy, że prócz genetycznych obciążeń w rozwoju choroby udział mają również czynniki środowiskowe. Wskazują na to badania przeprowadzone na identycznych genetycznie bliźniętach jednojajowych – w 40-75% przypadków zdarza się, że tylko jedno z nich zapada na to schorzenie, zaś drugie cieszy się pełnią zdrowia¹.

Świadczy też o tym dramatyczna różnica w częstości występowania choroby między mieszkańcami Afryki Zachodniej a Afroamerykanami, pochodzącymi z tej samej grupy etnicznej, ale mieszkającymi w Europie lub USA².

Co ciekawe, przy oczywiście większym obciążeniu infekcjami częstość SLE jest znacznie niższa w Afryce Zachodniej niż w USA. Mechanizm tej obserwacji jest nadal niejasny, ale uczeni przypuszczają, że poprawa higieny i brak niektórych drobnoustrojów mogły przyczynić się do częstszego występowania oraz szybszego postępu tocznia³.

To zaś może się łączyć z faktem, że coraz więcej dowodów wskazuje na istotną rolę drobnoustrojów jelitowych w rozwoju chorób autoimmunologicznych. Kilka ostatnich badań sugeruje, że zmiany składu mikrobioty mogą być skorelowane z objawami choroby SLE.

Jak higiena wpływa na rozwój tocznia?

Toczeń preferuje kraje rozwinięte – dane z kilku regionów USA pokazują, że zapadalność na SLE wzrosła co najmniej trzykrotnie w drugiej połowie XX w⁴. Podobne zwiększenie liczby przypadków zaobserwowano w badaniu analizującym częstość choroby w Danii⁵.

Zdaniem niektórych ekspertów postęp w medycynie i szczepieniach w krajach rozwiniętych pozwolił na stopniową eliminację szeregu czynników zakaźnych oraz poprawę stanu sanitarnego. To zaś spowodowało, że ich mieszkańcy rzadziej są narażeni na infekcje, co z kolei prowadzi do zwiększenia liczby alergii i niektórych chorób autoimmunologicznych, np. cukrzycy typu 1⁶.

Idąc tym tropem, można założyć, że wzrost częstości tocznia rumieniowatego układowego w państwach rozwiniętych ma związek z poprawą standardów higieny, które prowadzi do ograniczenia zarówno patogennych, jak i nieszkodliwych drobnoustrojów ze środowiska.

Na poparcie tej tezy naukowcy z Japonii i USA wskazują na potwierdzone już w kilku raportach naukowych związki wirusów Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalowirusa (CMV) z patogenezą SLE⁷. Wiadomo też, że komensalne bakterie wspierają limfocyty T CD8 + (nazywane też limfocytami T supresorowymi lub T cytotoksycznymi, gdyż rozpoznają i niszczą komórki zakażone wirusem lub zmienione nowotworowo) podczas infekcji CMV⁸.

Czy infekcje mogą złagodzić objawy tocznia układowego?

Chociaż EBV i cytomegalowirus są w dużej mierze uważane za wyzwalacze tocznia, coraz bardziej oczywiste jest, że niektóre infekcje mogą być dla nas korzystne, a ich brak może w rzeczywistości ułatwiać rozwój tej choroby.

Dowodem na to może być opisany przez Słoweńskich medyków przypadek 2 pacjentek z ciężkim SLE, które nie reagowały na długotrwałą terapię immunosupresyjną⁹. Stan obu kobiet uległ znaczącej poprawie, po tym, gdy każda z nich przeszła krótką infekcję.

Co więcej, żadna z nich nie doświadczyła nawrotu po złagodzeniu objawów tocznia, nawet mimo ciąży, o której wiadomo, że wywołuje zaostrzenia SLE. Niestety, lekarzom nie udało się zidentyfikować czynnika odpowiedzialnego za złagodzenie choroby.

Natomiast w próbie przeprowadzonej w Izraelu uznano, że wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) może chronić przed rozwojem tocznia¹⁰. Uczeni ustalili, że tylko u 2,5% pacjentów z SLE występują przeciwciała przeciwko rdzeniowi HBV, podczas gdy w grupie kontrolnej znaleziono je u 10,7% osób.

Inne duże badania wykazały ochronną rolę Helicobacter pylori u pacjentów z SLE¹¹. To zaś idealnie wpasowuje się w hipotezę higieny – w krajach rozwiniętych, w których zakażenia HBV i H. pylori maleją¹², ryzyko rozwoju tocznia wzrasta.

Zdaniem naukowców dobroczynny wpływ niektórych infekcji na stan chorych na SLE można tłumaczyć wyczerpaniem komórek T podczas przewlekłego zakażenia, które zwiększa zdolność tych patogenów do zmniejszania stanu zapalnego i łagodzenia SLE¹³.

Japończycy poszli dalej – w mysich modelach choroby odnotowali korzystne działanie niektórych chorobotwórczych mikrobów. I tak w przypadku zakażenia Toxoplasma gonidii chore gryzonie wykazywały znacznie zmniejszoną śmiertelność, złagodzony poziom białkomoczu i zmniejszone przeciwciała IgG przeciw DNA w surowicy¹⁴.

W kilku innych eksperymentach stwierdzono, że "leczenie" gryzoni żywym pasożytem Plasmodium chabaudi (drobnoustrój wywołujący malarię) może zapobiegać klinicznym objawom mysiego tocznia i chronić zwierzęta przed toczniowym zapaleniem nerek¹⁵.

Jest to prawdopodobnie spowodowane zmienionym profilem cytokin i stanem redoks w wątrobie oraz nerkach myszy. Wyniki tych badań dowodzą, że niektóre infekcje mogą zmniejszać ciężkość SLE.

Antybiotyki mogą przyczynić się do rozwoju tocznia

Literatura medyczna pełna jest potwierdzeń, że stosowanie leków sulfonamidowych, takich jak trimetoprim-sulfametoksazol (Septra), oraz antybiotyków (tetracykliny, np. minocykliny lub penicylinopochodnych jak amoksycylina) wywołuje zaostrzenia tocznia.

Przypuszcza się, że dzieje się tak w wyniku 3 różnych mechanizmów. Po pierwsze, środki te powodują zwiększoną wrażliwość na słońce, a – jak w 2003 r. wykazali naukowcy z Harvardu – nadmierna ekspozycja na promieniowanie UV w podgrupie osób podatnych genetycznie może zwiększyć ryzyko zachorowania na toczeń rumieniowaty układowy nawet trzykrotnie. Statystycznie zaś 40-70% osób z SLE zauważa zaostrzenie lub nasilenie objawów choroby po dłuższej ekspozycji na słońce.

U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym niższe poziomy witaminy D są związane z wyższą aktywnością choroby

Po drugie, antybiotyki niszczą zarówno dobre, jak i złe drobnoustroje w przewodzie pokarmowym. Dodatkowo zdarza się, że powodując biegunkę, niejako hurtowo przetrzebiają florę jelitową, co także może przyczyniać się do zaostrzenia choroby. Nawiasem mówiąc, wspomniani już Afroamerykanie używali antybiotyków znacznie częściej niż ludzie w krajach Afryki Zachodniej¹⁶, co mogło mieć wpływ na różnice w występowaniu i nasileniu tocznia między dwiema populacjami.

Po trzecie, metabolity bakteryjne wytwarzane przez mikrobiotę mogą modulować funkcję odpornościową, np. maślan wytwarzany przez Clostridia może promować różnicowanie regulacyjnych limfocytów T regulatorowych (Treg) w okrężnicy, śledzionie i węzłach chłonnych, hamując stan zapalny¹⁷.

Zatem usunięcie niektórych komensali jelitowych antybiotykami może prowadzić do zmniejszenia ilości metabolitów bakteryjnych, takich jak lakton homoseryny, kwas N-acetylmuraminowy i N-acetyloglukozamina¹⁸ – ułatwiając w ten sposób progresję tocznia.

Dieta i suplementacja w toczniu rumieniowatym układowym?

Te rozważania wiodą nas wprost do diety, która – jak od dawna wiadomo – ma znaczny wpływ na mikroflorę jelitową, a także na przebieg tocznia. W licznych eksperymentach i analizach dowiedziono, że witaminy D i A oraz wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 modulują początek lub zaostrzenia choroby.

Obecna wiedza sugeruje, że składniki naszego jadłospisu mogą wpływać na SLE poprzez zmianę składu i funkcji mikroflory jelitowej, modulację szlaków immunologicznych, jak również wywieranie zmian epigenetycznych¹⁹.

Niedobór witaminy D zaostrza przebieg tocznia

U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym niższe poziomy witaminy D są związane z wyższą aktywnością choroby. Substancja ta odgrywa ważną rolę w homeostazie układu immunologicznego. Dość powiedzieć, że jej receptory są obecne we wszystkich komórkach odpornościowych.

Badacze z Indonezji odkryli, że kalcytriol (jej aktywna forma) może hamować tworzenie się pozakomórkowej pułapki neutrofili w hodowanych komórkach pacjentów z SLE²⁰. To zaś zapobiega uszkodzeniom śródbłonka, które sprzyjają postępowi tocznia²¹.

Za suplementowaniem witaminą D przemawia również fakt, że związek ten zwiększa liczbę komórek Treg²², a w przypadku młodzieńczego SLE wyklucza progresję choroby²³. Warto zauważyć, że stosowane w tych badaniach dawki znacząco się różniły – jedna była raczej intensywna (50 tys. j.m. na tydzień), a druga standardowa (2 tys. j.m. dziennie).

Toczeń a witamina A

Znacznie bardziej kontrowersyjna jest rola witaminy A w przebiegu tocznia. Doustne podawanie pacjentom jej aktywnego metabolitu – kwasu all-trans-retinowego (tRA) – przynosiło pewne korzyści w łagodzeniu zapalenia nerek i białkomoczu²⁴.

Jednak chociaż terapia tRA w mysich modelach poprawiła stan nerek, to wystąpiły poważne skutki uboczne: pogorszenie stanu zapalnego skóry, mózgu i płuc, jak również podwyższony poziom krążących autoprzeciwciał²⁵.

Kwasy omega-3 w dietoterapii tocznia układowego

W latach osiemdziesiątych XX w. wykazano, że kwasy eikozapentaenowy (EPA) i dokozaheksaenowy (DHA) należące do omega-3 łagodzą chorobę nerek, zmniejszają poziom autoprzeciwciał oraz wydłużają żywotność myszy z toczniem²⁶. Dobrym źródłem tych kwasów są ryby głębinowe zimnowodne.

Zdaniem uczonych można łatwo zwiększyć poziomu Lactobacilli, wprowadzając probiotyki do menu. W ten sposób nie tylko zapobiega się zaparciom, chorobom wątroby, infekcjom, alergiom, ale również hamuje rozwój chorób autoimmunologicznych w tym SLE.

W toku badań na zwierzętach potwierdzono, że tran zapobiega toczniowi, zmniejszając poziomy różnych cytokin prozapalnych, w tym IL-1β, IL-6, TNFα i TGFβ, oraz zwiększając ekspresję enzymów antyoksydacyjnych²⁷.

Niektóre spośród badań interwencyjnych z zastosowaniem kwasów omega-3, przeprowadzanych w ciągu ostatnich 3 dekad, dały obiecujące wyniki, zwłaszcza w przypadku pacjentów z SLE cierpiących na choroby układu krążenia²⁸. Obecnie wiemy, że witaminy i WNKT zmieniają skład mikrobioty jelitowej, nie jest jednak jasne, w jaki sposób różne składniki diety ją modyfikują.

Jak polifenole wpływają na rozwój bakterii jelitowych?

W jednym z ostatnich badań opisano zależny od jadłospisu wzrost określonych rodzajów drobnoustrojów, których poziom zazwyczaj jest obniżony w przebiegu SLE²⁹.

Zespół hiszpańskich naukowców postanowił sprawdzić, jak ilość spożywanych polifenoli z pomarańczy i jabłek wpływa na zmienioną mikrobiotę u 20 kobiet z SLE i 20 osób z dobranej wiekowo grupy kontrolnej.

Wyniki wykazały pozytywne powiązania między spożyciem flawonu a gatunkiem beztlenowych bakterii Gram-dodatnich, flawanonami i Lactobacillus oraz dihydrochalkonami i Bifidobacterium w grupie chorych na toczeń. Co ciekawe, spożycie pomarańczy było bezpośrednio związane z Lactobacillus, a jabłek z Bifidobacterium, podczas gdy czerwone wino najlepiej służyło odmianie Faecalibacterium.

Czy probiotyki są skuteczne w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego?

W porównaniu ze zdrowymi ludźmi u chorych na toczeń stosunek bakterii Firmicutes do Bacteroidetes w kale był znamiennie niższy nawet w okresie remisji³⁰. To jakie mikroorganizmy zasiedlą jelita po urodzeniu, może mieć istotne znaczenie dla rozwoju schorzenia.

Międzynarodowy zespół uczonych w eksperymencie na myszach wykazał, że kolonizacja mikroflory jelitowej u noworodków wpływa na produkcję przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), będących charakterystyczną cechą chorób autoimmunologicznych, do których należy toczeń³¹.

U gryzoni, którym podano wodę o kwaśnym pH, doszło do spowolnienia postępu zapalenia nerek oraz obniżenia poziomu ANA. Dysbioza jelitowa w toczniu może też przejawiać się znaczną redukcją Lactobacillaceae przy wzroście populacji Lachnospiraceae.

Tendencja ta jest widoczna zwłaszcza u samic myszy podatnych na toczeń zarówno przed wystąpieniem choroby, jak i w jej późnym stadium choroby z ciężkimi objawami tocznia. Gdy zwierzętom podano tRA, objawy choroby uległy złagodzeniu, co jak podkreślają autorzy badania, było silnie skorelowane ze zdolnością tRA do przywracania pałeczek kwasu mlekowego³².

Zdaniem uczonych można łatwo zwiększyć poziomu Lactobacilli, wprowadzając probiotyki do menu. W ten sposób nie tylko zapobiega się zaparciom, chorobom wątroby, infekcjom, alergiom, ale również hamuje rozwój chorób autoimmunologicznych w tym SLE.

Rzecz jasna konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy zmiana diety (tańsza i bezpieczniejsza niż leki immunosupresyjne), może modyfikować mikrobiom jelitowy chorych na SLE na tyle skutecznie, by mogła uzupełnić, a nawet zastąpić farmakoterapię.

Imbir pomocny w leczeniu chorób autoimmunologicznych

Naukowcy z University of Michigan odkryli, że kłącze tej rośliny może zapobiegać niektórym chorobom autoimmunologicznym, w tym toczniowi rumieniowatemu układowemu i zespołowi antyfosfolipidowemu.

Jak się okazuje, główny aktywny składnik imbiru, 6-gingerol, chroni myszy przed chorobami autoimmunologicznym, zapobiegając uwalnianiu zewnątrzkomórkowych sieci neutrofilowych. Sieci te to zewnątrzkomórkowy mechanizm obronny, pozwalający neutrofilom na niszczenie drobnoustrojów poza komórkami, dzięki czemu minimalizowane jest ryzyko uszkodzenia komórek. Sieci takie są bardzo ważnym elementem obrony organizmu, jednak mogą również brać udział w powstawaniu chorób autoimmunologicznych.

Najprawdopodobniej imbir może działać przeciwzapalnie poprzez zmniejszanie poziomu prozapalnych cytokin oraz spowalnianie syntezy i wydzielania chemokin w miejscach występowania stanu zapalnego, a także powstrzymywać neutrofile przed tworzeniem zewnątrzkomórkowych sieci neutrofilowych, które biorą udział w rozwoju obu chorób.

Zdaniem autorów badania po imbir powinny sięgać osoby o wysokim ryzyku wystąpienia choroby autoimmunologicznej lub układu krążenia (np. ludzie, u których występują przeciwciała, ale nie doszło do zdarzenia klinicznego)³³.

Wpływ błonnika na bakterie jelitowe

Zespół z Uniwersytetu Yale w przewodzie pokarmowym myszy zidentyfikował bakterię – Lactobacillus reuteri – która wyzwalała reakcję immunologiczną prowadzącą do rozwoju tocznia rumieniowatego układowego.

U podatnych osobników L. reuteri stymulowały komórki odpornościowe – plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (pDC) – oraz sygnalizację interferonową. Amerykanie postanowili podać gryzoniom karmę ze skrobią oporną, czyli nie ulegającą trawieniu i wchłanianiu w jelicie cienkim.

W tym przypadku była ona odpowiednikiem diety bogatej w błonnik u ludzi. Skrobia oporna fermentuje w jelicie grubym, korzystnie wpływając na dobre bakterie i zwiększając uwalnianie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych.

Okazało się, że to hamuje zarówno wzrost, jak i translokację L. reuteri poza jelito. Co więcej, podczas eksperymentów skrobia oporna prowadziła do spadków pDC, wyciszenia szlaków interferonowych, a także zmniejszenia zajęcia narządów (L. reuteri znajdowały się np. w wątrobie i śledzionie chorych osobników) oraz śmiertelności.

Choć, oczywiście, potrzeba kolejnych badań, które pokażą, jak uzyskane wyniki przekładają się na ludzi, to jednak wobec faktu, że uczeni zidentyfikowali szlak, który napędza chorobę autoimmunologiczną i jest wyciszany przez dietę, warto pomyśleć nad bogatoresztkowym menu. Ma to znaczenie zwłaszcza u chorych na SLE cierpiących przy tym na dysbiozę jelitową³⁴.