Skąd się biorą choroby autoimmunologiczne?

Kluczem do zrozumienia procesów autoimmunizacji jest system odporności nabytej organizmu (swoistej). To trzeci etap ochrony przed drobnoustrojami - po naturalnych barierach i natychmiastowej reakcji odporności wrodzonej (nieswoistej) - nazywany również adaptacyjnym układem odporności¹.

Oznacza on zdolność do rozpoznawania obcych antygenów, ich przetwarzania i przekazywania do wyspecjalizowanych komórek, które uruchamiają mechanizmy zwalczania określonego antygenu.

Odporność nabyta charakteryzuje się tzw. pamięcią immunologiczną, czyli zdolnością do szybkiego uruchomienia odpowiedzi immunologicznej na wcześniej poznany antygen. Innymi słowy organizm zapamiętuje infekcję, którą już przebył, a kiedy pojawia się ona ponownie, jest w stanie szybko na nią zareagować, ponieważ posiada już niezbędne do tego przeciwciała.

Komórkami odporności nabytej są limfocyty T i B, rozpoznające antygen przez swoiste receptory powierzchniowe (odpowiednio: TCR i BCR)². Limfocyty T powstają głównie w grasicy, a B - w szpiku kostnym. Dzięki nim adaptacyjny układ odpornościowy ma praktycznie nieograniczoną zdolnością do odpowiedzi na każdą substancję - limfocyty B wytwarzają nawet ok. 1011 przeciwciał o różnej swoistości³!

Aby odpowiedź immunologiczna układu odporności nabytej przebiegła bez zarzutu, potrzebne są 2 elementy: identyfikacja antygenów zagrażających organizmowi oraz odróżnienie tych własnych od obcych. Nieprawidłowości na pierwszym etapie prowadzą do chorób alergicznych, w przebiegu których komórki układu odporności nabytej aktywują się w stosunku do antygenów obcych, ale niegroźnych (np. pyłków roślinnych).

Z kolei zaburzenie procesu rozróżniania własnych i obcych antygenów to właśnie przyczyna chorób autoimmunologicznych (autoimmunizacyjnych). Kiedy organizm rozpoznaje błędnie własne tkanki jako wroga, wytwarza i kieruje przeciwko nim przeciwciała. Dlatego mówimy o chorobach z autoagresji - nasz system odpornościowy atakuje bowiem własne komórki.

Swój czy nie, czyli siła kamuflażu

Choroby autoimmunologiczne są zatem efektem specyficznej, nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej, skierowanej przeciwko antygenom organizmu⁴. Przykładowo jeśli celem autoprzeciwciał są składniki otaczających nerwy osłonek, impulsy nerwowe przestają właściwie przewodzić informacje, a mięśnie zaczynają się kurczyć, w efekcie czego dochodzi do rozwoju stwardnienia rozsianego. Gdy zaś autoprzeciwciała błędnie skierują się przeciwko tkance jelit, występują choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, a jeśli przeciwko tkance stawowej - reumatoidalne zapalenie stawów lub toczeń.

Łącznie znamy dziś ponad 70 jednostek chorobowych, które mają właśnie takie podłoże autoimmunologiczne. I chociaż każda z nich rozwija się nieco inaczej, można wyróżnić wspólne mechanizmy ich powstawania.

Według jednej z najstarszych teorii autoagresja jest efektem tzw. mimikry molekularnej, czyli upodabniania się patogenów do komórek organizmu⁵. Innymi słowy szkodliwe drobnoustroje, chcąc uniknąć zniszczenia, próbują przechytrzyć układ odporności i maskują się, aby przypominać prawidłowe struktury. Kamuflaż jest na tyle skuteczny, że limfocyty gubią się i atakują podobne komórki - zarówno obce, jak i własne.

Innym istotnym zjawiskiem jest przełamanie tolerancji immunologicznej wobec własnych antygenów. Aby zachować immunologiczną równowagę, autoreaktywne limfocyty - te, które potencjalnie mogą zaatakować własne tkanki - poddawane są eliminacji w procesie apoptozy. Dochodzi do tego w grasicy i szpiku kostnym, zanim trafią do tkanek obwodowych (tzw. tolerancja centralna)⁶. Natomiast te limfocyty autoreaktywne, które mimo wszystko przedostały się do obiegu, znajdują się w stanie uśpienia (anergii), tzn. nie otrzymują sygnału do aktywacji, dzięki czemu nie reagują na antygeny organizmu (tzw. tolerancja obwodowa).

Niestety mechanizmy tolerancji immunologicznej mogą zostać przerwane, co prowadzi do aktywacji autoreaktywnych limfocytów, np. pod wpływem infekcji⁷.

Infekcje: dwie strony medalu

Udowodniono związek wielu chorób autoimmunologicznych z przebytym zakażeniem. Borelioza spowodowana jest ukąszeniem kleszcza zakażonego krętkiem Borrelia burgdorferi⁸. Niejasną patogenezę zespołu Guillaina-Barrégo (postępujący niedowład mięśni kończyn i oddechowych) wiąże się z przebytym szczepieniem przeciw grypie⁹ oraz zakażeniem Campylobacter pylori, które może wyzwalać ciąg zaburzeń prowadzących do autoimmunologicznego niszczenia struktur tkanki nerwowej w mechanizmie mimikry molekularnej¹⁰.

Podejrzewa się również związek między toczniem rumieniowatym układowym (choroba zapalna) i wirusem Epsteina-Barr (EBV)¹¹ oraz stwardnieniem rozsianym (SM; zapalna, demielinizacyjna choroba ośrodkowego układu nerwowego) i infekcją Chlamydia pneumoniae¹².

Największym potencjalnym szkodnikiem wydaje się jednak wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), który może uczestniczyć w rozwoju cukrzycy typu 1¹³, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, choroby Leśniowskiego-Crohna, zespołu antyfosfolipidowego oraz zapalenia naczyń (vasculitis)¹⁴.

Takich powiązań jest więcej, choć część z nich nie została jeszcze udowodniona.

Jednak wpływ infekcji na rozwój chorób autoimmunologicznych ma jeszcze drugie oblicze. Wydaje się, że w niektórych przypadkach mogą one wręcz chronić przed autoagresją. Zgodnie z teorią higieniczną coraz częstsze przypadki chorób autoimmunizacyjnych wiążą się z malejącą liczbą infekcji i poprawą warunków sanitarnych¹⁵. Przykładowo badania sugerują, że przebycie zakażenia Helicobacter pylori, CMV, EBV lub Toxoplasma gonidii może chronić przed cukrzycą typu 1¹⁶.

Skąd ten protekcyjny wpływ? Prawdopodobnie, zgodnie z teorią współzawodnictwa, reakcja immunologiczna na infekcję ma pierwszeństwo przed autoagresją, ponieważ jest silniejsza¹⁷. Ponadto szczepienia, antybiotykoterapia czy stosowane środki odkażające niszczą całe populacje drobnoustrojów, które regulują funkcje odpornościowe i zapobiegają ich zaburzeniom (mikrobiom, czyli mikroskopijny ekosystem bakterii, wirusów i grzybów zasiedlających organizm ludzki od jelit po paznokcie stóp).

Paradoksalnie zatem rozwój higieny i medycyny, choć zmniejsza zapadalność na niektóre schorzenia, wpływa na rosnącą liczbę chorób z autoagresji.

Mozaika autoimmunizacji

Gdyby choroby z autoagresji wiązały się tylko z infekcjami, zapewne już dawno znaleźlibyśmy skuteczne metody ich profilaktyki i leczenia. Tymczasem sprawa jest bardziej złożona, ponieważ ta szeroka grupa schorzeń to wynik kombinacji wpływów genetycznych, immunologicznych, hormonalnych (czynniki endogenne) oraz środowiskowych (czynniki egzogenne). Obrazowo naukowcy nazwali to "mozaiką autoimmunizacji"¹⁸.

Przez lata najważniejszą rolę przypisywano tu czynnikom genetycznym, czyli mutacjom przekazywanym z pokolenia na pokolenie. Jednak chociaż udało się zidentyfikować liczne geny odpowiadające za autoagresję (związane głównie z tzw. układem zgodności tkankowej), coraz częściej mówi się o rosnącym znaczeniu czynników egzogennych, wśród których należy wymienić przede wszystkim wspomniane już infekcje, dietę, stres oraz narażenie na toksyny i inne zanieczyszczenia. Innymi słowy to współczesny tryb życia może w dużej mierze przyczyniać się do tego, że organizm traci orientację, który antygen jest "swój", a który wrogi.

Przykładowo ponad 80% pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą autoimmunologiczną potwierdza, że wcześniej doświadczało podwyższonego poziomu stresu¹⁹. Prawdopodobnie wydzielane w stresujących sytuacjach hormony powodują rozregulowanie układu odpornościowego oraz produkcji cytokin zapalnych, a sam stres może być czynnikiem wyzwalającym rozwój choroby. Co więcej przewlekłe napięcie osłabia naturalne możliwości neutralizowania toksyn środowiskowych, które mają udowodniony wpływ na rozwój chorób z autoagresji (patrz ramka).

Podobnie udowodniono związek między paleniem tytoniu a reumatoidalnymi chorobami z autoagresji, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy oraz reumatoidalne zapalenie stawów²⁰. Nikotyna nie tylko jest tu czynnikiem ryzyka, ale również pogarsza przebieg już zdiagnozowanych chorób: u pacjentów odnotowuje się większe dolegliwości ze strony opłucnej i otrzewnej, a także częstsze bóle głowy i objawy neuropsychiatryczne. Nikotynizm wiąże się również z rozwojem stwardnienia rozsianego, choroby Gravesa-Basedowa czy pierwotnej marskości wątroby²¹.

Antyzapalna dieta

Autoagresji może sprzyjać nawet nasza dieta. Produkty wysokoprzetworzone oraz niedobory witamin i minerałów osłabiają funkcjonowanie wszystkich komórek, w tym odpornościowych, już na poziomie mitochondriów. Organizm jest bardziej podatny na aktywność wolnych rodników i przestaje radzić sobie z usuwaniem na bieżąco toksycznych substancji. W efekcie traci zdolność reagowania na szkodliwe czynniki zewnętrzne i odróżniania ich od własnych antygenów, a kiedy już zachoruje - trudniej mu zahamować rozwój choroby.

Dlatego szczególnie istotna może okazać się dieta bogata w przeciwutleniacze, które zapobiegną szkodliwemu działaniu wolnych rodników i uchronią mitochondria przed nieodwracalnymi uszkodzeniami. Szczególną rolę odgrywają tu koenzym Q₁₀ oraz witaminy C, D₃ i z grupy B.

Przykładem może być niedobór witaminy D. W populacji kaukaskiej zaobserwowano, że zachorowalność na stwardnienie rozsiane jest wyższa w regionach o mniejszym nasłonecznieniu, a przebieg choroby (remisje i zaostrzenia) odpowiada sezonowym zmianom stężenia słonecznej witaminy w surowicy²². Wykazano również, że suplementacja zmniejsza ryzyko reumatoidalnego zapalenia stawów, a niedobór witaminy D u niemowląt (do 1. r.ż.) stanowi czynnik ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 1²³. Co więcej jej pochodne stosowane są w leczeniu łuszczycy, po kilku tygodniach przynosząc poprawę nawet u 70-80% pacjentów²⁴.

Z kolei zwiększenie spożycia wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 może mieć korzystny wpływ na objawy tocznia rumieniowatego układowego, co wynika najprawdopodobniej z ich przeciwzapalnych właściwości²⁵. Ponadto zwiększenie podaży kwasów omega-6, które powoduje wzrost proporcji między nimi a omega-3, może wiązać się z ryzykiem rozwoju choroby Leśniowskiego-Crohna, co zaobserwowano na przykładzie populacji japońskiej²⁶. Zwiększenie podaży omega-3 stanowi również standardowe zalecenie w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS)²⁷. Udowodniono, że łagodzi ono poranną sztywność i ból stawów.

Co możemy zrobić?

Tak naprawdę już obserwacje dotyczące powiązania diety i zapadalności na choroby z autoagresji sprowadzają się do wniosku, że lepiej zapobiegać niż leczyć. I taką odpowiedź tak naprawdę daje dziś medycyna. Ponieważ nie zna ona dokładnych przyczyn i mechanizmów rozwoju tej grupy schorzeń, nie potrafi zagwarantować ich wyleczenia. Czasami oferuje jedynie spowalnianie ich przebiegu i odsuwanie w czasie nieuniknionej niepełnosprawności, jak przy stwardnieniu rozsianym.

W mniej zaawansowanych przypadkach sięga się po leczenie objawowe. W ruch idą zatem przede wszystkim farmaceutyki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i immunosupresyjnych (hamujących aktywność układu odpornościowego, np. kortykosteroidy). W jeszcze innych sytuacjach wdraża się terapię substytucyjną, których ten nie produkuje - tak jest w przypadku cukrzycy typu 1 (insulina) czy zapalenia gruczołu tarczowego typu Hashimoto (l-tyroksyna). Wciąż jednak jest to leczenie objawowe, a nie przyczynowe - a zatem łagodzące symptomy, ale nie likwidujące ich źródła. Co gorsza ma charakter długoterminowy, a w niektórych schorzeniach pacjent skazany jest na nie dożywotnio, co potęguje ryzyko skutków ubocznych.

W przypadku części chorób autoimmunologicznych (wrzodziejące zapalenie jelita, choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne i łuszczycowe zapalenie stawów) skuteczna okazuje się neutralizacja cytokiny prozapalnej TNF za pomocą przeciwciał monoklonalnych²⁸. Podejmuje się również próby leczenia za pomocą cytokin o silnych właściwościach przeciwzapalnych i immunosupresyjnych (IL-10 i IL-11). Póki co sprawdziły się one m.in. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, ale odpowiedź na leczenie była jedynie tymczasowa²⁹.

Inna z badanych ścieżek skupia się na próbach przywrócenia tolerancji immunologicznej na autoantygeny. Testuje się tu pochodzące z nich peptydy lub tzw. rekombinowane ligandy dla receptorów limfocytów T. Skuteczność tych ostatnich udało się na razie potwierdzić w eksperymentach na myszach³⁰.

Duże nadzieje wiąże się również z tzw. zmienionymi ligandami peptydowymi (ang. altered peptide ligands, APL), czyli peptydami rozpoznawanymi przez autoreaktywne limfocyty T, które poddaje się nieznacznym zmianom (podmianie 1-2 aminokwasów w ich strukturze). Dzięki temu spada ich potencjał aktywujący limfocyty, a nawet może dojść do uśpienia limfocytu. Preparat zawierający APL znalazł już zastosowanie w leczeniu stwardnienia rozsianego³¹.

Póki co badania te to jedynie pojedyncze jaskółki, na których trudno opierać nadzieję na wyleczenie. Pozostaje jedynie walka z czynnikami ryzyka, czyli zrównoważona dieta, unikanie toksyn środowiskowych i stresu, detoksykacja czy wzmacnianie odporności. Być może brzmi to banalnie i mało przekonująco, ale nie należy lekceważyć siły codziennych nawyków. Historie 4 kobiet, które przedstawimy w kolejnym artykule z tego cyklu, są dowodem na to, że właśnie długotrwała zmiana najprostszych zwyczajów może odwrócić to, co lekarzom wydawało się nieodwracalne.