Teoria blaszek w chorobie Alzheimera - zafałszowane badania

Jeżeli zapytasz przeciętną osobę, co jej zdaniem jest przyczyną choroby Al­zheimera, prawdopodobnie usłyszysz, że ma to jakiś związek z blaszkami w mózgu, czymkolwiek one są. Nie można mieć o to pretensji do roz­mówcy, bo chociaż nikt tak napraw­dę nie wie, co powoduje tę chorobę, to blaszki amyloidowe stoją w centrum zainteresowania medycyny od cza­su, gdy psychiatra Alois Alzheimer w 1906 r. odkrył takie niezwykłe formacje – blaszki i splątki białkowe – w mózgu pacjenta z otępieniem.

Teoria blaszek w chorobie Alzheimera

Jeżeli ta teoria jest prawdziwa, to choroba Alzheimera jest wyni­kiem niewłaściwego funkcjonowania białek – a zwłaszcza apolipoprote­iny E (ApoE) – przenoszących chole­sterol do mózgu i pomagających na­prawiać wszelkie uszkodzenia. Blaszki są grudkami białka amyloidu beta, tworzącymi się pomiędzy komórkami nerwowymi i wywierającymi wpływ na ich prawidłowe funkcjonowanie. Dla pacjenta z chorobą Alzheimera oznacza to postępującą utratę pamięci, zdolności językowych, ogólnych funkcji poznawczych i zdolności ruchowych. Opracowano leki, powstrzymu­jące rozprzestrzenianie się blaszek, a w 2021 r. amerykańska instytucja re­gulująca rynek farmaceutyczny, Agen­cja Żywności i Leków (FDA), w trybie przyspieszonym zatwierdziła lek, który konkretnie nakierowany jest na blaszki.

Jednakże w ubiegłym roku teoria blaszek zaczęła tracić wiarygodność. Producent nowego „cudownego leku” Aduhelm (aducanumab) wycofał wniosek o wprowadzenie go na rynek europejski, gdy badania nie zdołały wykazać, że poprawia on życie pa­cjentów z alzheimerem – mimo tego, że zmniejsza odkładanie się blaszek. Gdy FDA zatwierdzała ten lek, zapo­znała się tylko z 2 niekompletnymi badaniami. Od tamtej pory jego pro­ducent, Biogen, obniżył cenę leku w Stanach Zjednoczonych o połowę, a obecnie jego stosowanie ograniczone jest do specjalnych podgrup pacjentów. Zaledwie kilka miesięcy później stwierdzono, że kluczowe badanie, w którym zidentyfikowano specy­ficzny podzbiór blaszek amyloidu beta jako przyczynę choroby Al­zheimera, było fałszerstwem. Badacze nałożyli fotografie z innych ekspe­rymentów, aby stworzyć wrażenie, że obrazy mózgu w ich artykule za­wierają dziwne formacje blaszek.

Neurobiolodzy rozważali możliwość, iż za otępienie odpowiadają uszkodze­nia mózgu, aż w końcu psychiatra Alois Alzheimer przeprowadził sekcję zwłok pacjenta, który na nie cierpiał i odkrył w jego mózgu dziwne blaszkowe twory. Jego koleżanka, Claire O’Brien, nie była co do tego przekonana i przypuszczała raczej, że pacjent cierpiał na naczynio­wą chorobę otępienną, wywołaną przez niedostateczny dopływ krwi do mózgu.

Teoria blaszek zatriumfowała, cho­ciaż wciąż uważano je za rzadkie zjawisko. Dziś jednakże szacuje się, że do 70% wszystkich przypadków otępienia jest w istocie chorobą Al­zheimera, dotykającą do 50 mln osób na świecie, a oczekuje się, że liczba ta do 2050 r. wzrośnie do 152 mln. Ist­nieją jednak obawy, że wartości te są znacznie przesadzone; w jednym z ba­dań naukowcy przeprowadzili sekcje zwłok 443 pensonariuszy domu opieki, z których u blisko połowy zdiagnozo­wano alzheimera, lecz po zbadaniu okazało się, że tylko połowa z nich wykazywała formacje blaszek¹.

Wpływ blaszek amyloidowych na funkcjonowanie mózgu

Wraz z opracowaniem metod obra­zowania mózgu przed naukowcami otworzyła się możliwość oglądania bla­szek w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera, ale tu właśnie pojawił się problem dotyczący całej teorii. Wiele osób bez objawów choroby Alzheimera wykazuje obecność blaszek amylo­idowych w mózgu i być może nawet spocznie w grobie bez ubytku zdolności umysłowych. Niektórzy neurobiolodzy doprecyzowali teorię blaszek, twier­dząc, że aby wywoływały chorobę, muszą także powodować degenerację mózgu – co sugeruje, że w ogóle nie muszą one być zawsze jej przyczyną².

Nowy lek na Alzheimera pod znakiem zapytania

Jeszcze większym ciosem dla tej teorii były rezultaty badań prowa­dzonych przez firmę farmaceutyczną Biogen na jej leku przeciwko chorobie Alzheimera pod nazwą Aduhelm. Lek ten okrzyknięto przełomem w te­rapii, ponieważ był on nakierowany konkretnie na blaszki amyloidowe, powstrzymywał ich rozprzestrzenianie się i niszczył je. Jego składnikiem ak­tywnym jest aducanumab, rodzaj białka znanego jako przeciwciało monoklonal­ne, który łączy się z białkami amyloidu beta, powodującymi rozwój blaszek. Do badania prowadzonego w celu uzyskania zatwierdzenia leku na rynku europejskim Biogen zrekrutował ok. 3 tys. pacjentów we wczesnym stadium alzheimera i podawał im wysokie lub niskie dawki leku albo placebo. Po 78 ty­godniach leczenia oceniono postęp choroby, ale chociaż lek sku­tecznie osiągał podstawowy cel, czyli obniżenie poziomu blaszek, to żadne objawy choroby u pa­cjentów nie uległy złagodzeniu.

Europejska Agencja Leków (EMA) od­mówiła zatwierdzenia Aduhelmu, co zasiało wątpliwości także w ame­rykańskiej FDA, która rok wcześniej zaaprobowała lek w trybie przyspie­szonym, pozwalając mu pominąć kilka kluczowych etapów. W obliczu nowych dowodów FDA zmodyfiko­wała swe zalecenia i zasugerowała, że preparat ten powinien być dostęp­ny tylko dla małych grup pacjentów z chorobą Alzheimera, uczestniczą­cych w badaniach medycznych.

Spadek wiarygodności teorii blaszek i fałszerstwo badania

Gwoździem do trumny teorii blaszek było odkrycie, iż przełomowa pra­ca, opublikowana w 2006 r., która otworzyła nowy obszar badań nad blaszkami – pochłaniający miliar­dy dolarów – była fałszerstwem. Naukowcy z University of Minneso­ta doszli do wniosku, że prawdziwym winowajcą jest szczególny typ blaszek, zwany amyloidem beta *56 (Aβ*56). W doświadczeniach na laboratoryjnych myszach stwierdzili, że zwierzęta z naj­większą utratą pamięci wykazywały również największe nagromadzenie takich blaszek w mózgach. Co cie­kawe, 2 badaczy uzyskało patenty związane z odkryciem Aβ*56³.

Było to ekscytujące odkrycie, któ­re wyjaśniło, dlaczego ogólna teoria blaszek amyloidowych tak wymykała się próbom udowodnienia jej. Arty­kuł ten stał się najczęściej cytowaną pracą w historii badań nad chorobą Alzheimera, lecz mimo ogromnego zainteresowania i poruszenia inni ba­dacze mieli z nim problemy: nie byli w stanie odnaleźć żadnych śladów Aβ*56 w mózgach pacjentów z al­zheimerem. Nie spowolniło to jednak badań ani nie uszczupliło pokaźnego dofinansowania, jakie artykuł po­mógł przyciągnąć, wynoszącego tylko w 2021 r. ok. 287 mln dolarów wy­danych na badania nad tą chorobą.

Ale to chciwość, a nie myśl naukowa, unicestwiła tę teorię i ujawniła jej oszu­stwo. Rzecz zaczęła się wyjaśniać, gdy do neurobiologa Matthew Schraga zgło­sił się prawnik reprezentujący 2 innych neurobiologów, którzy przypadkowo także okazali się spekulantami poszu­kującymi zysku, gdy wartość akcji fir­my gwałtownie spada. W tym przypad­ku byli oni żywo zainteresowani ceną akcji firmy farmaceutycznej Cassava Sciences, która opracowała Simufilam, lek dla pacjentów z chorobą Alzheime­ra, oparty na odkryciu blaszek Aβ*56. Ponieważ jednak nikt nigdy nie zlokalizował blaszek, neurobiolodzy­-spekulanci podejrzewali, że blaszki w ogóle nie istnieją, i dlatego za­trudnili Schraga, by przeprowadził naukowe dochodzenie. Gdyby zdo­łał wykazać oszustwo, cena akcji Cassavy spadłaby dramatycznie, a wtedy oni mogliby je wykupić.

Współpracując z zespołem Science, najbardziej prestiżowego czasopi­sma w tej dziedzinie, Schrag doszedł do przekonania, że odkrycia badaczy z Minnesoty były wynikiem fałszer­stwa. Przyjrzawszy się dokładnie oryginalnym zdjęciom opublikowa­nym w czasopiśmie, Schrag zauwa­żył, że zostały one zmanipulowane. Elisabeth Bik, którą poproszono o pomoc Schragowi, stwierdziła, że ostateczne zdjęcia były zlepkiem kilku innych obrazów, być może po to, by „lepiej pasowały do hipotezy”⁴.

Inne czynniki wpływające na chorobę Alzheimera

Wykrycie fałszerstwa, wraz z za­chwianiem teorii blaszek, wywołało niewiele więcej niż wzruszenie ra­mion w świecie neurobiologii, który zresztą i wcześniej nie był jednomyśl­ny w akceptowaniu tej teorii. Henry Paulson, dyrektor Ośrodka Choroby Alzheimera w Michigan, wyzna­je, że spędził całe lata, poszukując jej przyczyny, która sięgałaby poza blaszki. „To prawda, że amyloid od­grywa rolę w mózgu i otępieniu, ale alzheimer jest skomplikowany i obej­muje znacznie więcej czynników niż tylko jeden związek chemiczny”⁵. Profesor sir John Hardy, jeden z czołowych światowych naukowców badających teorię blaszek amylo­idowych, oświadczył, że nigdy nie przekonywała go możliwość istnienia podzbioru amyloidowego. „Ja oso­biście nie wierzyłem w to i wiem, że inni (...) także od początku od­nosili się do tego sceptycznie”⁶.

Inni badacze obawiają się jednak, że cała teoria blaszek jest fałszywym tropem, który odciągnął neurobiologię od prawdziwych przyczyn choroby Alzheimera. Bardziej prawdopodob­nymi podejrzanymi mogą być zanie­czyszczenia środowiskowe, zła dieta, a także długotrwały stres i depresja. Badacz leków Derek Lowe również tak sądzi. „Dosłownie każda praca do­tycząca alzheimera zawiodła. Przypusz­czam, że jakiekolwiek ostateczne wy­jaśnienie przyczyn tej choroby będzie musiało obejmować amyloid beta jako znaczący element – ale jeśli atakowanie choroby z tego punktu widzenia miało­by zaowocować skutecznym sposobem leczenia, to – do licha – zupełnie tego nie widać. Musimy skierować pie­niądze i wysiłki ku innym hipotezom i przestać tak uparcie drążyć wciąż amyloid beta. To nic nie przynosi”⁷.

Jedna z teorii wiąże alzheimera ze schorzeniami metaboliczny­mi (takimi jak cukrzyca i otyłość), o podłożu zapalnym (takimi jak choroba wieńcowa), a od niedaw­na także z chorobą dziąseł⁸. Bart De Strooper, szef Instytutu Badania Otępienia przy University College London, jest przekonany, że choroba Alzheimera – i otępienie – to koń­cowe stadia procesu zapalnego⁹.
W przypadku teorii blaszek neu­robiologia mogła wpaść w tę samą pułapkę, która uwięziła badania kar­diologiczne, gdy zaczęto wskazywać na „zły” cholesterol LDL jako główną przyczynę choroby wieńcowej, chociaż w rzeczywistości jest on systemem transportu tłuszczów dla leczenia stanu zapalnego. Analogicznie, blasz­ki również mogą być odpowiedzią, tym razem na stan zapalny mózgu.