Koniec z PESELEM. Nadchodzi era iAge

Za projektem iAge stoi grupa naukowców z Uniwersytetu Stanforda w Dolinie Krzemowej w USA oraz Buck Institute, pod kierownictwem dr. Davida Furmana. Wyniki ich badań ukazały się w lipcu 2021 r. w czasopiśmie Nature Aging i wywołały niemałe poruszenie w kręgach medycznych¹.

Jak badano skuteczność zegara immunologicznego iAge?

Wykorzystanie sztucznej inteligencji w badaniu nad przyczyną starzenia się organizmu

W 2009 r. grupa naukowców rozpoczęła badania, które mogą zrewolucjonizować profilaktykę zdrowotną – w ramach projektu "1000 Immunomes"² po raz pierwszy pobrano krew od grupy 1001 osób. Uczestnicy badania byli w wieku od 8 do 96 lat i mieli uczestniczyć w nim do 2016 r. Próbki analizowano pod kątem białek immunologicznych, wydzielanych przez leukocyty – cytokin, aktywacji różnych typów komórek odpornościowych na szereg bodźców oraz ogólnego poziomu aktywacji tysięcy genów w tychże komórkach. Badacze uzyskali gargantuiczną ilość danych, których zestawianie i analizowanie zabrałoby pewnie dziesiątki lat i to zespołowej pracy. Dlatego zaprzęgnięto do tego zadania sztuczną inteligencję, która uporała się z nim znacznie szybciej. Wyodrębniono więc czynniki, które wskazują na to, w jakim tempie się starzejemy – okazała się nimi grupa około 50 cytokin.

Pewien 105-latek z Włoch według wskazań zegara immunologicznego miał zaledwie 25 lat

Informacja, w jakiej ilości wydzielają się u danej osoby, jest wystarczająca, by inteligentny algorytm potrafił wygenerować spersonalizowany, jednocyfrowy wynik – wskaźnik zapalny – dzięki któremu można określić odpowiedź immunologiczną i prawdopodobieństwo wystąpienia rozmaitych chorób powiązanych ze starzeniem się organizmu.

Jednak naukowcy na tym nie poprzestali – należało sprawdzić, jakie ten wynik ma zastosowanie w praktyce i czy faktycznie da się przewidzieć na podstawie reakcji obronnej organizmu i jego sposobu reagowania na bodźce wywołujące produkcję cytokin – czy przewidywania sprawdzą się?

Jaki jest wiek zapalny starszych osób?

Wytypowano więc w 2017 r. 30 uczestników projektu "1000 Immunomes" – wszyscy mieli 65 lat i powyżej, a ich krew została pobrana w 2010 r. Poproszono ich o wypełnienie kwestionariusza, w którym zostali zapytani np. o to, czy są zdolni do samodzielnego poruszania się albo czy potrzebują pomocy w ubieraniu się – ankieta ta miała dać odpowiedź, czy są w stanie samodzielnie funkcjonować. Oprócz tego, badacze sprawdzili fizyczną sprawność seniorów – zmierzyli czas podnoszenia się z krzesła i przejścia pieszo określonego dystansu. Aktywności te wskazują na stopień słabości osoby starszej, co w geriatrii amerykańskiej określa się mianem "frailty syndrome", czyli zespół słabości, kruchości, wątłości albo wyczerpania rezerw³. Wyniki przeprowadzonych w tej małej grupce testów potwierdziły hipotezę – wiek zapalny, określony 7 lat wcześniej u tych osób był bardziej precyzyjnym predykatorem słabości, niż wiek metrykalny.

Dzięki zaangażowaniu sztucznej inteligencji do analizowania danych wyodrębniono czynniki, które wskazują na to, w jakim tempie się starzejemy – okazała się nimi grupa około 50 cytokin

Na tym dr Furman i jego koledzy nie poprzestali. W innym, trwającym już badaniu klinicznym, prowadzonym przez prof. Paolo Garagnaniego z Uniwersytetu Bolońskiego, sprawdzano jaki sekret genetyczny kryje się za długowiecznością stulatków⁴. Naukowcy z Uniwersytetu Stanforda postanowili zwrócić się do kolegów z Bolonii o pomoc i uzyskali próbki krwi 29 osób, z których wszyscy prócz jednej, mieli 100 lat i więcej. Wyniki te zestawili z tymi uzyskanymi od 18 probantów w wieku od 50 do 79 lat. Okazało się, że stulatkowie wykazywali wiek zapalny niższy o średnio 40 lat niż ten, na jaki wskazuje ich PESEL. Ba, pewien 105-latek według wskazań zegara immunologicznego miał zaledwie 25 lat!

Badanie skuteczności zegara iAge - Framingham Heart Study

Kolejnym sposobem na sprawdzenia skuteczności nowego zegara było skorzystanie z danych jednego z najdłużej trwających badań w historii – Framingham Heart Study⁵. Gdy rozpoczynało się ono 11 października 1948 r. zachodnia, w tym amerykańska medycyna, rozkładała ręce przed chorobami układu sercowo-naczyniowego. Nie znano metod zapobiegania ani leczenia tych schorzeń, które w owym czasie wśród wszystkich zgonów Amerykanów zbierały największe żniwo. Paradoksalnie, do przełomu w tej dziedzinie mogła przyczynić się śmierć prezydenta USA Franklina Delano Roosevelta w efekcie krwawienia wewnątrzczaszkowego, wywołanego ciśnieniem 190/300 mm Hg. Zanim jednak doszło u niego do tak drastycznego wzrostu nadciśnienia tętniczego, lekarze prezydenccy oraz ich konsultanci lekceważyli wyniki sięgające od 105/188 mm Hg, uważając je za normalne i odpowiadające wiekowi prezydenta. Nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca stwierdził dopiero dr Howard Bruenn, przy wartości 108/185 mm Hg, ale zalecił jedynie podawanie naparstnicy i ograniczenie spożywania soli. Gdy wdrożono fenobarbital, będący przecież lekiem nasennym i uspokajającym, było już za późno – ciśnienie Roosevelta osiągnęło poziom, którego organizm nie mógł już znieść i w wieku 63 lat prezydent zmarł⁶.

Trzy lata po jego śmierci, następca Harry Truman podpisał National Heart Act – otwierając nową erę w badaniu schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Dzięki wyasygnowanemu pół mln. dolarów rozpoczęło się 20-letnie badanie populacji miasteczka Framingham w stanie Massachusetts, a do pierwszej kohorty zakwalifikowano 5 209 mieszkańców w wieku 28-62 lat. Doprowadziło ono do wyodrębnienia dwóch przyczyn wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego – ciśnienia tętniczego i poziomu cholesterolu, zaś migotanie przedsionków zostało uznane za ryzyko udarów niedokrwiennych mózgu⁶.

Kiedy dr Furman zgłosił się do kierujących projektem Framingham, w badaniu obliczonym pierwotnie na 20 lat – uczestniczyło już trzecie pokolenie mieszkańców miasteczka. Trudno wyobrazić sobie lepszą okazję dla naukowca: pozyskać dane z tak szeroko zakrojonego projektu badawczego, by sprawdzić, jak wiek zapalny wpływa na śmiertelność. Wprawdzie brakowało tam wystarczających informacji na temat poziomów białek krwiopochodnych, ale świetnie znane były już geny, odpowiadające za produkcję przeciwzapalnych cytokin. Naukowcy z "1000 Immunomes" sprawdzili więc poziom aktywności tychże genów w komórkach uczestników badania, co potwierdziło słuszność ich przypuszczeń po raz kolejny – poziomy te był znacząco skorelowane ze śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny u tych osób.

Czy każdy stan zapalny jest szkodliwy?

Nie każdy proces zapalny w ludzkim ciele jest tragedią – są one wręcz potrzebne, by mogło się ono bronić przed mikroagresorami w postaci wirusów, bakterii, grzybów, ale również szkodliwych substancji chemicznych. Między innymi dlatego nie warto obniżać lekami temperatury do 38^oC. Ciało mobilizuje wówczas swoje zasoby – komórki odpornościowe czyli leukocyty, ale również komórki śródbłonka naczyń – do produkcji różnego rodzaju cytokin przeciwzapalnych np. interleukin, interferonów, TNF (cząsteczki czynnika martwicy nowotworów, tumor necrosis factor) czy wreszcie chemokin. Wytwarzają one tzw. gradient chemotaktyczny, czyli rodzaj śladu chemicznego, dzięki któremu makrofagi przemieszczają się w odpowiednie, zaatakowane miejsce w organizmie i pochłaniają "intruza".

Badania wskazały winowajcę: nadmierne pogrubienie ściany lewej komory serca było skorelowane ze sztywnością tętnic, wysoką wartością wieku zapalnego (iAge) oraz… wysokim poziomem CXCL9

Im ciało jest młodsze, tym te reakcje przebiegają szybciej i w bardziej niezauważalny sposób – niekiedy nawet nie wiesz, że Twój organizm zwalczył jakiś patogen. Okazuje się jednak, że im jesteś starszy, tym częściej w organizmie płoną "złe stany zapalne". Również nie utrudniają całkowicie życia i wręcz możesz nie być ich świadomy, ale rozlewają się na coraz więcej tkanek, a niekiedy nawet obejmują i całe ciało – należą do nich nie tylko tak poważne choroby jak np. reumatoidalne zapalenie stawów, ale i niemal prozaiczna otyłość czy stan przedcukrzycowy. Długotrwałe i niewykryte zapalenie, którego nie jesteś świadomy, może prowadzić – i jak udowadniają badania zespołu dr. Furmana prowadzi – do chorób takich jak zawał, udar, schorzenia neurodegeneracyjne (np. demencja, alzheimer) czy autoimmunologiczne (np. choroba Hashimoto).

Czy zwiększony poziom CXCL9 przyczynia się do rozwoju chorób?

Badacze stwierdzili, że wśród wszystkich cytokinetycznych "wskazówek" zegara najbardziej destrukcyjną rolę odgrywa chemokina CXCL9. To właśnie stężenie tej cytokiny rośnie gwałtownie około 60. r.ż. Jest ona wydzielana przez część komórek odpornościowych, aby przywołać inne tego rodzaju komórki do miejsca, w którym zaczyna się infekcja. Z grupy wszystkich uczestników "1000 Immunomes" naukowcy wytypowali 97 osób w wieku 25 do 90 lat, które wykazywały się świetnym stanem zdrowia i nie przejawiały objawów żadnej choroby. Przeprowadzili u nich czuły test sztywności tętnic, aby sprawdzić, czy występują u nich chociaż nieznaczne objawy pogorszenia układu sercowo-naczyniowego. Dzięki takiemu badaniu można oszacować ryzyko zawału serca, udaru niedokrwiennego mózgu czy niewydolności nerek. Wyniki wskazały winowajcę: nadmierne pogrubienie ściany lewej komory serca było skorelowane ze sztywnością tętnic, wysoką wartością wieku zapalnego (iAge) oraz… wysokim poziomem CXCL9.

Dzięki dalszym badaniom laboratoryjnym odkryto, że cytokina ta jest produkowana nie tylko przez komórki odpornościowe, ale również przez komórki śródbłonka naczyń krwionośnych. Im organizm starszy, tym więcej CXCL9 w śródbłonku, a jego fizjologiczne możliwości słabną. Jest on bowiem niezwykle ważny w utrzymywaniu funkcji życiowych – komórki te m.in. wydzielają cenne substancje, takie jak np. tlenek azotu, rozszerzający naczynia, wpływają na krzepnięcie krwi, regulację ciśnienia, a w końcu – sygnalizują białym krwinkom, że te mają działać, gdy pojawia się zagrożenie… Co jednak stałoby się, gdyby wyciszyć akurat tę cytokinę? Badacze spróbowali to zrobić w ramach eksperymentu na tkankach ludzkich oraz mysich. Okazało się, że komórki śródbłonka ponownie zaczęły funkcjonować prawidłowo. Główny winowajca problemów sercowo-naczyniowych został złapany na gorącym uczynku. Wynik jest obiecujący, jeśli bowiem hamowanie CXCL9 byłoby możliwe u ludzi – jest szansa na zmniejszanie ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego u osób, które mają do tego predyspozycje.

Do tej pory nie było badania ani wskaźnika, który mógłby pomóc przewidzieć, czy zapadniesz na którąś z chorób będących skutkiem stanu zapalnego – a więc, czy możesz im zapobiec. Dzięki zegarowi immunologicznemu iAge będzie to wreszcie możliwe. Dopóki jednak nie zacznie on być stosowany powszechnie w profilaktyce zdrowotnej – już teraz możesz walczyć ze stanami zapalnymi i zatrzymać procesy starzenia i degeneracji organizmu.

Czym jest CXCL9?

CXCL9 czyli ligand 9 chemokiny to niewielka cytokina, zaliczająca się do rodziny chemokin CXC. Jest monokiną (są one wytwarzane są przez monocyty i makrofagi), której działanie aktywowane jest przez interferon gamma (INF-γ). Wraz z innymi chemokinami bierze udział w indukowaniu chemotaksji (poruszania się komórek odpornościowych – leukocytów do miejsca infekcji), promowaniu różnicowania komórek odpornościowych i powoduje wynaczynianie tkanek (m.in. przemieszczanie się leukocytów z naczyń krwionośnych do uszkodzonego lub zainfekowanego miejsca w ciele)⁷. Wraz z chemokinami -10 i -11 została uznana za winowajcę niekorzystnej przebudowy serca – ich zwiększony poziom jest więc biomarkerem rozwoju niewydolności serca i nieprawidłowego funkcjonowania lewej komory⁸.