Jesteś terapeutą?

Niebezpieczne reakcje polekowe

Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi, czyli tzw. DRESS, to tylko jeden z potencjalnie śmiertelnych rodzajów nadwrażliwości na środki farmaceutyczne.

06 sierpień 2018
Artykuł na: 17-22 minuty leki
Zdrowe zakupy

25-letnia kobieta od 14. r.ż. chorowała na padaczkę. Ponieważ planowała zajść w ciążę, lekarz zmienił jej dotychczasowy lek przeciwdrgawkowy - kwas walproinowy, który stosowany przez ciężarne może doprowadzić do ciężkich wad wrodzonych u dziecka, znanych jako płodowy zespół walproinianowy - na bezpieczną lamotryginę.

DRESS a cukrzyca (i nie tylko)

Związek między układem odpornościowym a polekową reakcją z eozynofilią i objawami ogólnymi jest bardzo istotny, a co więcej - wydaje się działać w 2 strony.

Po pierwsze, osoby cierpiące na choroby autoimmunologiczne, ze względu na towarzyszące im zaburzenia w jego obrębie, są bardziej narażone na rozwinięcie się zespołu DRESS1.

Po drugie, reaktywacja wirusów i towarzyszących zaburzeń układu immunologicznego w wyniku nadwrażliwości typu DRESS może prowadzić do rozwoju chorób autoimmunologicznych. U 10% pacjentów stwierdzono zwiększoną tendencję do cukrzycy typu 1, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy oraz tocznia rumieniowatego układowego, a zależność ta nie nie mija nawet po wielu latach od epizodu nadwrażliwości2.

Bibliografia

  1. J Immunol 2009; 182: 8071-8072
  2. Autoimmun Rev 2009; 8: 488-494, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4560312/

Po ok. 3 tygodniach od wdrożenia nowej terapii pacjentka zaobserwowała wystąpienie rumienia na obu policzkach, dekolcie, rękach i wewnętrznej stronie ud. Później pojawił się obrzęk małżowin usznych, rąk i stóp, a po następnych kilku dniach - zaczerwienienie całej skóry, zmiany grudkowe, świąd, pieczenie, dreszcze i gorączka. Wizyta na pogotowiu ratunkowym nie przyniosła poprawy, więc kobieta zgłosiła się do Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

W dniu przyjęcia lekarze zdiagnozowali rozległe zmiany plamisto-grudkowe na skórze całego ciała oraz obrzęk twarzy. W badaniach biochemicznych surowicy stwierdzili ponadto wyraźne odchylenia od normy, zwłaszcza duże wartości transaminaz, CRP, OB, glukozy i potasu. W kolejnych dniach hospitalizacji morfologia krwi wykazała istotne zmiany odsetka eozynofilów (rodzaj białych krwinek).

Lekarze odstawili lamotryginę, zastępując ją stosowanym wcześniej i dobrze tolerowanym przez pacjentkę kwasem walproinowym. Podali jej również doustnie glikokortykosteroidy oraz środki przeciwhistaminowe, a miejscowo zastosowali emolienty, maść hydrokortyzonową oraz maść z takrolimusem1.

Diagnoza: DRESS

Już krótka obserwacja stanu pacjentki pozwoliła ustalić, że zmiana leku przeciwdrgawkowego na lamotryginę spowodowała wystąpienie symptomów określanych jako polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS). To jeden z najgroźniejszych rodzajów nadwrażliwości na leki: śmiertelność wśród pacjentów sięga 10%, a ryzyko zgonu wynosi nawet 38%2. Dlatego tak ważne jest prawidłowe zdiagnozowanie problemu oraz odstawienie środka farmaceutycznego będącego jego przyczyną.

Mimo że białostockim lekarzom udało się szybko postawić rozpoznanie, dopiero po 3 tygodniach leczenia uzyskano całkowite ustąpienie zmian skórnych oraz stopniową normalizację wyników badań laboratoryjnych. Gdyby pacjentka była w podeszłym wieku lub miała niedobory odporności, jej rokowania byłyby znacznie gorsze.

Depresja, ból głowy i parkinsonizm

Środki powodujące zaburzenia przemian amin katechinowych (głównie serotoniny i noradrenaliny), mogą zmniejszać ich stężenie, a tym samym indukować stany depresyjne. Udowodniono takie działanie wielu farmaceutyków, których stosowanie - szczególnie przy współwystępowaniu innych czynników ryzyka - może prowadzić do rozwoju pełnoobjawowej depresji. Przykładowo środki przeciwpsychotyczne powodują ją u 10-20% pacjentów. Depresjogenne są również m.in. leki hipotensyjne, glikokortykosteroidy, indometacyna i stosowane przewlekle benzodiazepiny1.

Innym istotnym problemem, który dotyka 1-2% populacji, jest polekowy ból głowy "z odbicia", który może przybrać łagodną formę, ale również całkowicie uniemożliwiać wykonywanie codziennych czynności. To tępy, uciskowy ból obejmujący całą głowę, nasilony w okolicy czołowo-skroniowej. W przeciwieństwie do migren nie towarzyszą mu zwykle nudności czy wymioty.

Nie zawsze można wytłumaczyć mechanizm wyzwalania bólu głowy przez leki, ale wiadomo, że np. nitraty i antagoniści wapnia rozszerzają naczynia oponowe, a tetracykliny, sole litu, duże dawki witaminy A i pefloksacyna indukują wzrost ciśnienia śródczaszkowego. Przypuszcza się również, że przewlekłe nadużywanie leków przeciwbólowych może prowadzić do zmian w obrębie opioidowego układu antynocycepcyjnego lub serotogenicznego, powodując bóle "z odbicia"2.

I wreszcie środki zaburzające przekaźnictwo dopaminergiczne lub blokujące receptory dopaminergiczne mogą w istotny sposób zaburzać funkcjonowanie układu pozapiramidowego, prowadząc m.in. do parkinsonizmu polekowego. Oznacza on zaburzenia czynności ruchowych podobne do tych w przebiegu choroby Parkinsona (symetryczne drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe, przygarbiona sylwetka, niepewny chód, spowolnione i zubożałe ruchy). Zwykle jest efektem stosowania neuroleptyków, szczególnie I generacji (ponad 20% kuracji), ale rozwija się również w wyniku przyjmowania przeciwwymiotnych metoklopramidu i cinaryzyny czy flunaryzyny stosowanej m.in. w zawrotach i bólach głowy oraz zaburzeniach krążenia mózgowego3.

Bibliografia

  1. Farm Pol 2009; 65 (10): 733-742, http://www.ptfarm.pl/pub/File/Farmacja%20Polska/2009/10-2009/10%20%20Choroby%20polekowe.pdf
  2. Anestezjologia i Ratownictwo 2007; 3: 176-188;
    Neurol Neurochir Pol 1999; 32 (supl. 6): 148-156;
    Headache 2000; 40: 343-350
  3. Pol Przegl Neurol 2006; 2 (4): 190-192, https://journals.viamedica.pl/polski_przeglad_neurologiczny/article/view/20136
    Mov Disord 1998; 13: 453-456

Diagnostyki nie ułatwia to, że w tym przypadku objawy (w przeciwieństwie do innych reakcji polekowych) pojawiają się zwykle dopiero po kilku tygodniach, a nawet miesiącach od rozpoczęcia terapii. Wynika to z faktu, że najprawdopodobniej główną przyczynę wystąpienia DRESS stanowi reakcja związana z upośledzeniem mechanizmów detoksykacji metabolitów niektórych leków, zwłaszcza aromatyzowanych preparatów przeciwdrgawkowych (karbamazepina, fenytoina, lamotrygina, fenobarbital), środków przeciwprątkowych lub (rzadziej) minocykliny (antybiotyk należący do tetracyklin półsyntetycznych), allopurinolu, sulfonamidów, a nawet niesteroidowych leków przeciwzapalnych3.

Mówiąc w pewnym uproszczeniu, aktywne metabolity tych farmaceutyków wiążą się z określonymi antygenami na keratynocytach (komórkach naskórka), a przez to prowadzą do stymulacji i nasilenia cytotoksyczności limfocytów, które produkują interleukiny (IL-4 i IL-5) uczestniczące w tworzeniu ognisk zapalnych.

Więcej niż wysypka

W przypadku pacjentki białostockiej kliniki rozpoznanie oparto na kryteriach diagnostycznych opracowanych przez międzynarodową grupę RegiSCAR, zajmującą się badaniem reakcji polekowych. Zgodnie z nimi o DRESS można mówić wówczas, gdy u pacjenta z osutką skórną, który przyjmuje na stałe leki, pojawią się co najmniej 3 z 4 elementów: gorączka, limfadenopatia (powiększenie węzłów chłonnych na skutek stymulacji antygenowej), zaburzenia hematologiczne, zajęcie narządów wewnętrznych4. Bowiem choć zmiany skórne są zwykle bardzo nasilone (wykwity pokrzywkowe lub plamisto-grudkowe, rzadziej pęcherze i krosty), to właśnie objawy ogólnoustrojowe są charakterystyczne dla tego zespołu.

Najczęściej dotyczą one wątroby, nerek, płuc i mięśni, choć odnotowuje się również przypadki zajęcia trzustki, przewodu pokarmowego i śledziony, a także zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia5.

Czasem jeszcze przed pojawieniem się pierwszych zmian skórnych pacjenci odczuwają gorączkę, świąd, ból lub dysfagię (zaburzone przechodzenie pokarmu do przełyku).

W poszukiwaniu przyczyn

Przebieg tej reakcji nadwrażliwości zależy oczywiście od indywidualnej podatności - zwłaszcza że istnieje genetyczna predyspozycja do jego wystąpienia. Niektóre antygeny układu zgodności tkankowej (HLA) mogą powodować zaburzoną odpowiedź układu immunologicznego na lek lub jego metabolity. Udowodniono przykładowo, że pacjenci z antygenem HLA-A11 są szczególnie podatni na wystąpienie zmian wątrobowych po zastosowaniu trójcyklicznych środków przeciwdepresyjnych6.

Na rozwój zespołu DRESS mogą wpływać również współistniejące zakażenia, np. wirusem cytomegalii, Epsteina-Barr, HIV. Niezależne japońskie zespoły badaczy odkryły, że u większości chorych w ciągu 2-3 tygodni od pojawienia się zmian skórnych dochodzi do reaktywacji infekcji HHV-6 (ludzki herpeswirus typu 6, wywołujący rumień nagły)7. Przyczyny tej zależności nie zostały dotąd wyjaśnione, ale zmiany skórne w przebiegu DRESS mogą być spowodowane opaczną reakcją układu immunologicznego pobudzonego reaktywacją infekcji wirusowej (patrz ramka pt. "DRESS a cukrzyca...").

Gdy lek szkodzi

Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia niepożądaną reakcją polekową (adverse drug reaction - ADR) jest każde szkodliwe i niezamierzone oddziaływanie farmaceutyku, które pojawia się po zastosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych. Wbrew pozorom problem jest poważny: szacuje się, że każdego roku w Europie umiera z tego powodu ok. 197 tys. osób, a aż 3,5% hospitalizacji spowodowanych jest właśnie reakcjami polekowymi. U dzieci niepożądane reakcje są jeszcze powszechniejsze: ich częstość wśród przyjmowanych do szpitali małych pacjentów wynosi ok. 9,5%, a u leczonych ambulatoryjnie - 1,5%8.

To skóra, jako organ najbogatszy w immunokompetentne komórki, jest najbardziej narażona na objawy nadwrażliwości, a ryzyko to dodatkowo zwiększa fakt, że może ona pozawątrobowo metabolizować leki9. Najczęstszą postacią takich niepożądanych odczynów są osutki plamisto-grudkowe (plamy barwy różowej, czerwonej lub w odcieniu łososiowym, z towarzyszeniem grudek, które mogą zlewać się w większe wykwity), obserwowane nawet u 7% populacji.

Zmianom tym towarzyszą czasem: swędzenie ciała, gorączka, a nawet zaburzenia czucia. Taka osutka plamisto-grudkowa przypomina wysypkę wirusową lub bakteryjną (np. odrę, różyczkę).

Zgon na receptę

Artykuł ukazał się w magazynie "O Czym Lekarze Ci Nie Powiedzą" w numerze czerwiec 2018 pt. "Gorzka pigułka"

Niewielkie zmiany skórne (pęcherze, krostki, wyprysk, pokrzywka, rumień, plamy) to dopiero wierzchołek góry lodowej. Dużo groźniejsze są bowiem dermatozy zagrażające życiu: obok DRESS to ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS), a także toksyczna nekroliza naskórka (TEN).

AGEP charakteryzuje się występowaniem uogólnionej osutki krostkowej na podłożu rumieniowym, ostro zapalnym, z towarzyszącą gorączką, leukocytozą, obrzękami twarzy i rąk. Zmiany pojawiają się kilka godzin po zażyciu prowokującego leku - najczęściej antybiotyku lub środków stosowanych w kardiologii (blokery kanału wapniowego, kwas acetylosalicylowy, leki moczopędne)10. Ostra uogólniona osutka krostkowa charakteryzuje się gwałtownym początkiem, najczęściej w ciągu 12-24 godz. od przyjęcia leku oraz wysiewem jałowych krost na dużej powierzchni skóry.

Często towarzyszą jej gorączka i nieprawidłowe wyniki badań krwi (np. leukocytoza, hipokalcemia, hipoalbuminemia). Śmiertelność w tej chorobie szacuje się na ok. 5%, a rokowania zdecydowanie pogarszają obciążenia internistyczne, np. przewlekła niewydolność nerek, przewlekła choroba wieńcowa oraz nadciśnienie tętnicze11.

Z kolei zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz zespół toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) należą do nagłych, zagrażających życiu reakcji skórnych, które najczęściej są wywołane przez leki, a niekiedy przez zakażenie.

Charakterystyczna dla SJS jest ostra martwica naskórka i błon śluzowych, obejmująca mniej niż 10% powierzchni ciała. Jeśli proces chorobowy zajmuje ponad 30% powierzchni ciała, mamy do czynienia z TEN, który wiąże się z większą śmiertelnością12.

SJS i TEN, często postrzegane jako jedna choroba, ale o różnym nasileniu, zwykle występują po podaniu antybiotyków (sulfonamidy, fluorochinolony, minocyklina, cefalosporyny i penicyliny), leków przeciwdrgawkowych (lamotrygina, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital), allopurynolu, niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, newirapiny i sertraliny13.

 

Bibliografia

  1. Przegl Dermatol 2013; 100: 31-35, https://www.termedia.pl/Polekowa-reakcja-z-eozynofilia-i-objawami-ogolnymi-DRESS-opis-przypadku,56,20256,0,0.html
  2. Br J Dermatol 2013; 169: 1071-1080, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23855313;
    Allergol Int 2006; 55: 1-8, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17075280
  3. Clin Exp Dermatol 2015; 40: 851-859, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26271788; Clin Exp Dermatol 2011; 36: 135-141, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20738322
  4. Br J Dermatol 2007; 156: 609-611, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17300272
  5. Clin Exp Dermatol 2015; 40: 851-859, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26271788
  6. Skinmed 2007; 6: 271-273, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1540-9740.2007.06691.x
  7. Post Dermatol Alergol 2010; 27: 297-302, https://www.termedia.pl/Drug-rash-with-eosinophilia-and-systemic-symptoms-drug-induced-hypersensitivity-syndrome,7,15268,0,1.html
  8. Drug Safe 2015; 38: 437-453, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4412588/; Przegl Lek 2013; 70 (12): 1003-1007, http://www.wple.net/plek/numery_2013/numer-12-2013/1003-1007.pdf
  9. Ann Acad Med Stein 2008; 54: 52-58, https://journals.viamedica.pl/advances_in_respiratory_medicine/article/viewFile/27683/22418; Alergia 2002; 1: 1-10
  10. Kardiol Pol 2009; 67: 887-891, https://ojs.kardiologiapolska.pl/kp/article/download/1257/4439
  11. Przegl Dermatol 2015; 102: 227-232, https://www.researchgate.net/publication/281979778_Acute_generalized_exanthematous_pustulosis_provoked_by_furosemide
  12. Pediatric Annals 2010; 39 (10): 667-674, https://www.mp.pl/oit/problemy/61411,zespol-stevensa-ijohnsona-oraz-zespol-toksycznej-nekrolizy-naskorka
  13. Clin. Pharmacol Ther 2010; 88 (1): 60-68, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20375998
Wczytaj więcej
Zapisz się i odbierz wybrany magazyn gratis!
Zapisz się i odbierz prezent
Copyright © AVT 2020 Sklep AVT