Jak walczyć z rakiem? 10 terapii nowotworów

Pod pojęciem choroby nowotworowej kryje się co najmniej 200 różnych schorzeń. Każde ma inną przyczynę i inaczej się rozwija. Według szacunków naukowców co czwarty mieszkaniec Polski zapadnie na nowotwór w ciągu swojego życia, a co piąty z tego powodu umrze. Prognozy mówią, że w 2029 r. liczba nowych przypadków zachorowania na nowotwory w Polsce przekroczy 213 tys. To dobry powód, by porozmawiać o leczeniu nowotworów, a zwłaszcza o tym, jak im zapobiegać. Niewiele jednak osiągniemy, jeśli zlekceważymy to, że rak może się rozwijać latami, zanim wystąpią pierwsze objawy. Wystarczy, że zbuntuje się jedna komórka, która zacznie się nieprawidłowo dzielić, i nieszczęście gotowe.

Nowotwór jest klinicznie rozpoznawalny dopiero wtedy, gdy składa się z miliarda komórek i waży około jednego grama. Taką masę osiąga po wielu latach, np. w przypadku raka piersi po ośmiu, a raka oskrzela - po piętnastu¹

Powstawanie nowotworów, czyli onkogeneza (inaczej: karcynogeneza lub kancerogeneza), to długotrwały proces związany z nagromadzeniem się w komórce zmian genetycznych i epigenetycznych. W ich efekcie dochodzi do upośledzenia lub wzmocnienia ekspresji genów zaangażowanych w nadzorowanie cyklu komórkowego, m.in. protoonkogenów (biorą udział w regulacji podziałów komórkowych) i genów supresorowych (przyczyniają się do hamowania procesów wzrostu i różnicowania się komórek, a także utrzymania ich stabilności genetycznej). Zmieniona komórka ulega niekontrolowanym podziałom i staje się niewrażliwa na sygnały kierujące ją na drogę tzw. apoptozy, czyli zaprogramowanej, niejako samobójczej śmierci.

Według teorii genetycznej onkogeny (dosłownie: geny nowotworów) powstają wskutek mutacji protoonkogenów. Teoria epigenetyczna głosi zaś, że nowotwór rozwija się w wyniku nieprawidłowego różnicowania się komórek. Nie chodzi więc w tym przypadku o zmiany w materiale genetycznym, ale o to, że utrwala się niewłaściwa ekspresja genów, czyli przepisywanie informacji umieszczonej w genie na jego produkty (białka, RNA). Otóż stwierdzono, że za proces wzrostu i różnicowania komórek najprawdopodobniej odpowiadają znajdujące się na ich powierzchni receptory. Określone czynniki zewnętrzne działające na te receptory mogą zaburzać procesy podziałów komórkowych i w ten sposób dochodzi do powstania transformacji nowotworowej. Ale oznacza to również, że niektóre czynniki środowiskowe, jak np. dieta, mogą zapobiegać nowotworom i hamować ich rozwój.

Obecnie zakłada się, że niektóre nowotwory powstają w następstwie mechanizmów genetycznych, a inne - epigenetycznych. Niewykluczone, że w złożonym procesie karcynogenezy występują równocześnie oba mechanizmy

Istnieje też teoria, że proces karcynogenny może zostać zainicjowany przez komórki macierzyste nowotworu (CSC - cancer stem cells), które są prekursorami komórek nowotworowych. Jako pierwszy zidentyfikował je w 1990 r. u pacjenta z ostrą białaczką mieloidalną kanadyjski naukowiec John Dick. Jednak pochodzenie komórek macierzystych nowotworu wciąż pozostaje niewiadomą. Jedna z hipotez zakłada, że powstają one w wyniku nagromadzenia się licznych mutacji w normalnych komórkach macierzystych. Inna sugeruje, że CSC są początkowo zdrowymi nerwowymi komórkami macierzystymi (NSC - neural stem cells), które w określonych warunkach ulegają nieograniczonej proliferacji.

Nieśmiertelna komórka rakowa

W cyklu komórkowym, którego przebieg jest przez komórkę skrupulatnie nadzorowany, występuje kilka tzw. punktów kontrolnych (ang. checkpoints). Dzięki nim rozpoczęcie następnej fazy podziałów jest możliwe tylko wtedy, gdy pozwalają na to ściśle określone warunki wewnątrzkomórkowe i środowiskowe. Jeden z punktów kontrolnych służy na przykład temu, by komórka mogła się upewnić, czy jej podział daje prawidłowe komórki potomne z kompletnym, nienaruszonym DNA. Jeśli mechanizmy tego punktu wykryją jakieś uszkodzenie struktury DNA, cykl komórkowy ulega zatrzymaniu, by możliwe było naprawienie szkody. Gdy to się nie udaje, komórka otrzymuje sygnał, by wejść na drogę apoptozy (popełnić samobójstwo). Ten proces autodestrukcji gwarantuje, że uszkodzony DNA nie zostanie przekazany do komórek potomnych, co jest ważne w zapobieganiu nowotworom.

Gdy punkty kontrolne zawodzą wskutek mutacji genetycznych zachodzących w komórce, cały ten misterny mechanizm ulega rozregulowaniu. Odpowiedzialne za proliferację geny zaczynają szwankować, nie są w stanie dopilnować, by komórka weszła w cykl zaprogramowanej śmierci. Staje się więc nieśmiertelna, w niezwykle sprytny sposób omija wszystkie precyzyjne systemy zabezpieczeń - robi, co chce, przyczyniając się do wyniszczenia organizmu. Oszukuje nawet układ immunologiczny. Dlatego środowisko onkologów z entuzjazmem przyjmuje doniesienia o odkryciach substancji, które mają zdolność pobudzania apoptozy w komórkach rakowych, a naukowcy nieustannie pracują nad odpowiednimi lekami.

Medycyna molekularna, która umożliwia m.in. rozwój terapii spersonalizowanych, w tym genowych, opiera się na biologii molekularnej i próbuje rozszyfrować różnice, jakie zachodzą w komórkach zmienionych przez chorobę i działających prawidłowo. Poznanie biologii nowotworów nie jest łatwe. Wiadomo jednak, że zmiany zachodzące w komórkach nowotworowych są następstwem uszkodzenia materiału genetycznego - dotyczy to wielu genów, czasem bardzo dużej ich liczby. Nie jest też tajemnicą, że zarówno komórki różnych rodzajów nowotworów, jak i tego samego typu, różnią się między sobą, że dzielą się w sposób niekontrolowany, tworząc guzy, i mają zdolność do przerzutów, a także wydzielają wiele substancji aktywnych biologicznie, które powodują niekorzystne zmiany w organizmie. Ta wiedza jest wykorzystywana przez współczesną onkologię. Dlatego w leczeniu nowotworów stosuje się różnorodne terapie.

10 terapii nowotworowych

1. Leczenie klasyczne

Rak to inteligentna choroba, chciałoby się powiedzieć - z niezwykłym instynktem samozachowawczym. Cały czas stara się uciec przed zastosowanym leczeniem. Tradycyjne metody, takie jak chirurgia, chemio- i radioterapia, polegają na eliminacji komórek nowotworowych. Chirurgia, czyli mechaniczne usunięcie guza, jest najskuteczniejszą metodą w przypadku pojedynczego guza. Jeśli choroba rozprzestrzeniła się na cały organizm (przerzuty) albo pierwotna zmiana jest rozległa, stosuje się chemio- lub radioterapię. Celem takiego leczenia jest uszkodzenie komórek nowotworowych, aby procesy naprawcze nie mogły przywrócić im zdolności do podziałów. Stosowanie tych metod pozwala na wyleczenie, w zależności od typu nowotworu, od 30 do nawet 100% chorych.

2. Immunoterapia

Od początku obecnego stulecia mamy do czynienia z dynamicznym rozwojem immunoterapii chorób nowotworowych, co nastąpiło po okresie sceptycyzmu, z jakim spotkały się próby wykorzystania immunostymulantów czy antygenowych szczepionek. W 2018 r. dwóch naukowców, prof. James P. Allison z USA i Tasaku Honjo z Japonii, otrzymało Nagrodę Nobla za opracowanie metody leczenia nowotworów przez odblokowanie układu odporności. Badali oni białka, działające jako tzw. punkty kontroli układu immunologicznego, które uniemożliwiają aktywację komórek odpornościowych, a tym samym wykluczają ich walkę z komórkami nowotworowymi. Blokowanie tych białek (punktów kontroli) za pomocą określonych przeciwciał okazało się skuteczne w leczeniu wielu nowotworów, np. zaawansowanego czerniaka i raka płuca².

Właśnie na tym polega immunoterapia - na pobudzeniu aktywności układu odpornościowego, który stracił czujność i pozwolił komórkom nowotworowym wymknąć się spod swojej władzy. Jej dynamiczny rozwój stał się możliwy dzięki odkryciu wspomnianych punktów kontroli immunologicznej. Istotne było stwierdzenie, że komórki nowotworowe mają zdolność oszukiwania układu odpornościowego poprzez aktywację tych punktów. W rezultacie nie potrafi on ani rozpoznać antygenów, ani wytworzyć odpowiedniej liczby limfocytów T odpowiedzialnych za niszczenie komórek rakowych³. Perspektywy dalszego rozwoju immunoterapii wiąże się z wykorzystaniem leków o działaniu ukierunkowanym na punkty kontrolne odpowiedzi immunologicznej. W ten trend wpisali się wymienieni nobliści. Dokonane przez nich odkrycie przyczyniło się do opracowania leków skutecznych w terapii groźnych nowotworów, np. czerniaka i raka płuca.

Wśród środków zaliczanych do immunoterapii są również szczepionki oparte na komórkach nowotworowych, a także dendrytycznych, pełniących funkcję detektorów układu immunologicznego i pośrednio wpływających na jego uaktywnienie. Wykrywają one antygeny, czyli substancje mające zdolność wywoływania przeciw sobie odpowiedzi odpornościowej (antygenem może być np. cała komórka bakteryjna lub tylko jedno z białek na jej powierzchni), a następnie za pomocą układu limfatycznego podsyłają je limfocytom T, których zadaniem jest pobudzenie odpowiedzi odpornościowej organizmu. Dzięki temu mechanizmowi patogen może być szybko wykryty i zniszczony. W przypadku nowotworu antygenem jest każdy element, który nie występuje w prawidłowych komórkach.

W praktyce klinicznej najczęściej wykorzystywaną obecnie metodą immunoterapii raka jest stosowanie przeciwciał monoklonalnych (mAb - ang. Monoclonal AntiBodies) skierowanych przeciw antygenom nowotworowym i mogącym nasilać odpowiedź immunologiczną gospodarza lub hamować rozwój nowotworu przez blokowanie czynników wzrostu raka. Mówiąc w skrócie, gdy do organizmu trafia obca substancja, limfocyty, żołnierze układu immunologicznego, uczą się wytwarzać skierowane przeciw niej przeciwciała. Należą do nich również przeciwciała monoklonalne, które zawdzięczają swoją nazwę temu, że są wytwarzane przez jedną linię, jeden klon limfocytów B, i wykazują powinowactwo tylko do określonego antygenu.

W onkologii przeciwciała monoklonalne stanowią klasę leków, które niszczą komórki nowotworowe, działając na nie przez aktywację układu immunologicznego lub bezpośrednio. Wiążą się na przykład z wybranymi receptorami na powierzchni guza, co prowadzi do zablokowania przekazywania sygnału do jego wnętrza i w konsekwencji utrudnia namnażanie się komórek nowotworowych. Obecnie w większości przypadków immunoterapia pełni funkcję uzupełniającą w stosunku do standardowego leczenia chirurgicznego, chemio- czy radioterapii⁴. Wiele wskazuje na to, że ma szansę stać się szeroko stosowanym sposobem leczenia w przypadku większości nowotworów.

3. Terapia genowa

Głównym kryterium uznania terapii za genową jest zastosowanie wektora genetycznego, czyli - nazwijmy to - cząstki naprawczej, która będzie się zachowywała jak lek. Terapie genowe, określane jako celowane, to leczenie skoncentrowane na osiągnięciu jednego celu u konkretnego pacjenta. Dlatego każda z nich jest inna, nie ma dwóch identycznych. Można np. wprowadzić do organizmu prawidłowo działający gen, aby rozpoczął naprawczą pracę w organizmie, czyli dążył do pokonania choroby, albo wyszkolić limfocyty T do walki z konkretnymi komórkami. W terapiach genowych stosuje się kilka strategii. Podejmowane są próby przywrócenia kontroli nad cyklem komórkowym i programową śmiercią komórek (opisaną już apoptozą), by zapobiec niekontrolowanemu ich rozrostowi.

Wykorzystuje się też tzw. geny samobójcze, mające na celu uwrażliwienie komórek nowotworowych na powszechnie stosowane leki, na przykład gancyklowir. Do komórek nowotworowych wprowadza się geny, które nie występują w ludzkim organizmie. Wytwarzane przez nie białka mają zdolność przetwarzania proleku w lek. Podanie proleku, nieszkodliwego dla organizmu, powoduje, że zostaje on przetworzony w lek cytostatyczny dopiero w komórkach nowotworowych. Jest to więc sposób na uniknięcie skutków ubocznych, tak charakterystycznych dla chemioterapii prowadzonej z użyciem cytostatyków⁵.

Kolejna strategia w przypadku terapii genowych polega na eliminowaniu komórek nowotworu przez pobudzenie aktywności układu odpornościowego. W tym celu wykorzystuje się różnego rodzaju cytokiny, czyli białka wpływające na wzrost, proliferację i pobudzenie komórek biorących udział w odpowiedzi odpornościowej oraz komórek hematopoetycznych (macierzystych szpiku). W ramach terapii genowej wprowadza się również do genomu komórek nowotworowych geny hamujące angiogenezę, czyli rozwój naczyń krwionośnych dotleniających i odżywiających komórki guza, co zapobiega jego rozrostowi.

4. Terapia celowana molekularnie (spersonalizowana)

Komórki nowotworowe, nawet w przypadku tego samego rodzaju nowotworu, różnią się między sobą. To komplikuje leczenie, trzeba je dostosować do potrzeb konkretnego pacjenta.

Terapia celowana molekularnie, słusznie nazywana spersonalizowaną, polega na odnalezieniu konkretnych mutacji genetycznych, które w danym przypadku są głównymi markerami rozwoju nowotworu, a także tych genów, które decydują o odpowiedzi na chemioterapię. Proces leczenia poprzedza wnikliwa ocena komórek nowotworowych pod kątem genetycznym, co jest niezbędne do znalezienia tzw. celu molekularnego, czyli konkretnie zmienionego białka. Mają tu zastosowanie specjalistyczne testy. Niezbędne jest również dokonanie oceny, czy terapia zadziała, czyli trzeba określić przewidywaną podatność chorego na zaproponowane leczenie. Postępowanie zgodnie z tą procedurą warunkuje skuteczność terapii spersonalizowanej, którą zresztą zalicza się do chemioterapii. Istotne jest to, że stosowane środki wpływają bezpośrednio na komórki nowotworowe z określoną zmianą genetyczną. Można powiedzieć, że zadanie tych leków polega na wybiórczym działaniu na komórki nowotworowe, bez uszkadzania innych. Jest to możliwe właśnie dlatego, że terapia celowana molekularnie wykorzystuje zmiany genetyczne, które różnią komórki nowotworowe od zdrowych⁶.

5. Nanotechnologia

To ogólna nazwa technik i sposobów tworzenia różnych struktur o rozmiarach nanometrycznych, czyli wielkości pojedynczych atomów czy cząsteczek. W onkologii wykorzystuje się tę technikę najczęściej do dostarczania leku do komórek nowotworowych. Dowolny lek, np. chemioterapeutyk, możemy wprowadzić do środka nanocząsteczek wykonanych z polimeru, który jest biodegradowalny, czyli ulega rozkładowi w organizmie. Takie nanocząsteczki wprowadza się do krwiobiegu. Wędrują one wraz z krwią, aż dotrą do naczynia, które odżywia guz. Ponieważ różni się ono od prawidłowego, nanokuleczki zakotwiczają się (czopują) w takich naczyniach. Gdy kapsułka ulegnie degradacji, lek wydostaje się na zewnątrz i niszczy komórki nowotworowe.

6. Elektrochemioterapia (ECT)

Jest to metoda stosowana w przypadku pacjentów z nowotworami lub przerzutami nowotworów zlokalizowanymi w skórze i tkance podskórnej, a także chorych, których stan nie pozwala na leczenie chirurgiczne czy radioterapię. Wykorzystuje się pole magnetyczne oraz prąd elektryczny, które na krótko destabilizują błonę komórkową tkanki poddawanej zabiegowi, co z kolei potęguje działanie podanych mniej więcej 20 minut wcześniej leków. ECT nie wpływa na zdrowe tkanki, jest bezpieczna i nie powoduje skutków ubocznych, można stosować ją po radioterapii oraz w miarę potrzeb powtarzać w odstępach kilkutygodniowych. Elektrochemioterapia jest często ostatnią deską ratunku dla chorych w najbardziej zaawansowanym stadium choroby⁷.

7. Krioablacja, czyli zamrażanie guza

Zabieg polega na zamrożeniu tkanki, a tym samym na spowodowaniu martwicy guza. Podczas zabiegu wkłuwa się w guz specjalną igłę, przez którą przepływa ciekły azot o temperaturze minus 196 stopni. Działanie bardzo niską temperaturą powoduje powstanie w zmienionej chorobowo tkance kryształków lodu, które następnie uszkadzają struktury wewnątrz komórek oraz ich błonę, a tym samym zniszczeniu ulegają całe komórki nowotworowe. Zabieg niszczy także naczynia krwionośne, które odżywiają guz. Krioablacja w onkologii jest stosowana w przypadku guzów nowotworowych o wielkości do 3-5 cm oraz w przypadku pacjentów, u których istnieją przeciwwskazania do klasycznej operacji chirurgicznej (np. wiek, współistniejące schorzenia)⁸.

8. Hipertermia

To komplementarna metoda leczenia nowotworów będąca uzupełnieniem terapii konwencjonalnych, chemio-, radio- czy immunoterapii, jako że podnosi skuteczność podawanych leków. W onkologii hipertermia uogólniona polega na podwyższeniu temperatury ciała do ok. 38,5 st. C., co jest sygnałem dla układu odpornościowego, że należy przystąpić do działania. Poziom krwinek odpowiedzialnych za ochronę organizmu (leukocytów) zwiększa się i zaczynają one zwalczać niekorzystne czynniki w organizmie. Ale hipertermię można stosować także miejscowo. Tkanka nowotworowa podgrzewana jest wtedy z zewnątrz do temperatury 38-42ºC. To powoduje niedobór tlenu i substancji odżywczych w obrębie guza. Dochodzi wtedy do zakwaszenia podgrzewanych komórek i zakłócenia komórkowej przemiany materii, co prowadzi do autodestrukcji, czyli obumierania (apoptozy) komórek guza. Zdrowe tkanki nie ulegają uszkodzeniu⁸.

9. NanoKnife

To pierwsze na świecie urządzenie, które wykorzystuje metodę nieodwracalnej elektroportacji (ang. irreversible elektroportation, czyli IRE) - mało inwazyjnego sposobu niszczenia guzów nowotworowych. Do guza za pomocą specjalnych igieł wszczepia się sterylne elektrody, które zostają następnie podłączone do urządzenia generującego prąd o napięciu 1500-3000 V. Ultrakrótkie impulsy, trwające ok. 100 mikrosekund, powodują obumieranie błon komórkowych tkanki nowotworowej. NanoKnife niszczy komórki nowotworowe, nie naruszając struktury czy funkcji naczyń krwionośnych i włókien nerwowych w obszarze leczenia, oszczędza też tkanki będące rusztowaniem umożliwiającym odbudowę zdrowej tkanki¹⁰.

10. Terapia protonowa

To rodzaj radioterapii, a główną zaletą tej metody jest duża precyzja, z jaką wiązka promieniowania dociera do guza. Jest możliwe dzięki właściwościom fizycznym samych protonów oraz odpowiedniemu rozkładowi dawki promieniowania w tkance. Protony dzięki zastosowaniu akceleratora, jakim jest cyklotron, osiągają prędkość bliską połowie prędkości światła. W ten sposób uzyskuje się energię rzędu 230 megaelektronowoltów, co umożliwia skuteczne uszkodzenie guza (usytuowanego maksymalnie na głębokości 30 cm) i oszczędzenie zdrowych tkanek, które go otaczają¹¹.